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胃癌和食道癌是世界上发病率第5位和第8位的疾病，2020年分别新增110万和60万新发病例，分别是肿瘤相关死亡的第4位和第6位主要原因，每年共造成130万人死亡。在高收入国家，二者的预后较差，胃癌的5年生存率为20%-30%，食管癌为15%-25%。在世界范围内，90%的食道癌是鳞状细胞癌，特别是在东南亚和中亚以及东非发病率较高。其10%的食管癌是腺癌，主要集中在欧洲和北美。近几十年来，在西方，位于远端食管的食管腺癌的增加与位于近端胃贲门和胃食管连接处（GEJ）的胃腺癌的增加相一致。靠近GEJ附近的这些肿瘤与肥胖和反流有关，而与细菌病原体如幽门螺杆菌无关，幽门螺杆菌与非贲门癌更相关，这在非西方国家常见。在美国，非贲门胃癌的发病率在过去几十年一直在下降，而与此同时，贲门性胃癌的发病率却在增加。在亚洲，关于贲门癌和非贲门癌发病率的具体数据更为稀少，但报告显示两种腺癌的发病率都在减低。 近年来，随着免疫治疗和靶向治疗研究快速进展，这些新的治疗方法极大的改善了这部分患者的预后。近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）召集了多学科专家小组，在519项研究中筛选出18项Ⅱ或Ⅲ期随机对照临床研究，并对其进行研究回顾，并以此为基础发布了首个关于晚期胃食管癌免疫治疗和靶向治疗的诊疗指南，旨在为晚期胃食管癌患者的诊疗提供更多的循证医学证据。
推荐如下 推荐1.1 对于人表皮生长因子受体2(HER2)阴性且PD-L1联合阳性评分(CPS)≥5的患者，建议一线治疗选用Nivolumab联合化疗合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 限定性说明： 对于HER2（-）且PD-L1（CPS 1-5）的患者，根据情况可考虑应用Nivolumab联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。 对于HER2（-）且PD-L1（CPS 0）的患者，推荐氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，无需加用Nivolumab。 解读 对于CPS≥5的患者， Nivolumab联合化疗较单纯化疗可显著提升胃腺癌患者的总生存（OS）。CheckMate 649中的所有患者，PD-L1 CPS临界值为5与治疗组的OS和PFS之间存在显著的相关性。基于这些数据，专家组建议对PD-L1 CPS≥5的胃腺癌患者应用Nivolumab联合化疗。 在PD-L1（CPS≥1）的患者中同样可观察到生存获益，然而专家组认为这一获益基于PD-L1 CPS较高患者的OS优势，且PD-L1表达水平（临界值为1）与治疗获益的相关性并不显著。不建议将CPS临界值为1作为该建议的应用筛选标准，然而对于PD-L1 CPS为1-5的胃腺癌患者，可酌情考虑在化疗的基础上联用Nivolumab。不推荐将Nivolumab应用于PD-L1 CPS为0分的胃腺癌患者。 推荐1.2 对于HER2（-）的食管或胃食管交界处腺癌患者，推荐Nivolumab（PD-L1 CPS≥5者）或Pembrolizumab（对于PD-L1 CPS ≥ 10者）联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。 限定性说明： 对于HER2（-）的食管或胃食管交界处腺癌患者，根据情况可推荐Nivolumab（PD-L1 CPS 1-5）或Pembrolizumab（PD-L1 CPS 1-10）联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗。 对于HER2（-）且PD-L1 CPS 0或PD-L1 TPS 0%的胃腺癌患者，推荐氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗作为一线治疗，不联用PD-1抑制剂。 解读 根据CheckMate 649研究结果显示，对于食管腺癌或GEJ腺癌患者， Nivolumab联合化疗较单纯化疗存在显著的OS获益趋势。加之前文所述CPS≥5总人群的PFS和OS获益，以及治疗与CPS临界值（是否≥5）之间的相关性，基于CheckMate 649研究纳入的食管腺癌和GEJ腺癌患者比例较小的情况，专家组对PD-L1 CPS≥5的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用Nivolumab联合化疗提出了弱建议。 KEYNOTE-590研究的亚组分析显示，PD-L1 （CPS≥10）的食管腺癌或SiewertⅠ型GEJ腺癌患者存在显著的PFS获益，然而OS获益情况尚未明确。同时该研究纳入的的患者数量较少，影响了证据的质量。基于此，专家组对PD-L1（CPS≥10）的食管腺癌或GEJ腺癌患者应用Pembrolizumab联合化疗提出了弱建议 推荐1.3 对于HER2（-）且PD-L1（CPS≥10）的食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，推荐Pembrolizumab联合氟脲嘧啶类和铂类为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：高；推荐强度：强）。 推荐1.4 对于HER2（-）且PD-L1 TPS≥1%的食管鳞癌患者，推荐将Nivolumab联合氟脲嘧啶类和铂类化疗或Nivolumab联合伊匹木单抗作为一线治疗。（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 限制声明 CheckMate 648研究的初步分析结果显示，支持建议1.4在HER2（-）且PD-L1（TPS≥1%）的食管鳞癌患者中的应用。针对该研究的探索性分析发现，三个治疗组中，91%的患者表现为PD-L1 (CPS≥1)。因此，若TPS不可用，CPS≥1可作为治疗决策的参考临界值。 针对1.1-1.4的限制声明 建议1.1-1.4中的PD-L1表达水平临界值基于所纳入研究的亚组分析。因尚未对所有可能的临界值进行评估，因此最佳的PD-L1临界值尚不明确。 其他几项研究提示了PD-1抑制剂联合化疗对比安慰剂联合化疗的疗效，然而这些治疗方案目前尚未获得FDA的批准。 解读 在食管鳞癌患者中，PD-L1 （TPS≥1%）的患者，Nivolumab联合化疗具有显著获益；PD-L1（CPS≥10）的患者，Pembrolizumab联合化疗具有显著获益。KEYNOTE-590的亚组分析显示，PD-L1 CPS临界值为10时，方案疗效与患者的OS和PFS显著相关，其作为食管鳞癌患者应用Pembrolizumab联合化疗时的可参考临界值。 同时，专家组也推荐PD-1抑制剂Nivolumab联合伊匹木单抗作为PD-L1（CPS≥1）的食管鳞癌患者的治疗选择。 一项关于Pembrolizumab单药的研究表明，对于PD-L1 CPS≥1的患者，Pembrolizumab单药的OS表现非劣效于化疗，但患者PFS降低。尽管Pembrolizumab的不良事件发生率更低，但目前的证据尚不支持患者应用Pembrolizumab治疗。 推荐1.5 对于既往未经治疗的、不可切除或转移性的HER2（+）胃或胃食管交界处腺癌患者，推荐曲妥珠单抗联合Pembrolizumab以及氟脲嘧啶类和奥沙利铂为基础的化疗（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：低；推荐强度：强）。 限制声明 曲妥珠单抗及Pembrolizumab联合化疗方案主要基于KEYNOTE-811研究，该研究的中期分析显示，纳入研究的264例患者存在疗效获益。专家组建议等待该研究OS和PFS的最终分析。 KEYNOTE-811研究中，HER2（+）定义为免疫组化3+或者免疫组化2+且原位杂交结果阳性。 推荐1.5适用于任何水平的CPS或TPS；专家组指出，纳入KEYNOTE-811随机对照试验的患者中，87%的患者PD-L1 CPS≥1。 解读 基于ToGA研究，曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2（+）晚期胃癌患者的标准治疗。KEYNOTE-811的中期数据提示，曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗可显著改善患者的ORR。基于该结果，专家组给出了建议1.5。在KEYNOTE-811研究中，原位杂交阳性被定义为HER2拷贝数与CEP17信号数的比值为2.0，如果HER2拷贝数>6，则<2.0的比值也被认为呈阳性。 由于现有数据提示该方案可带来显著的疗效获益，且不良事件发生情况不存在差异，专家组强烈建议患者使用这一治疗方案，在KEYNOTE-811的进一步分析数据披露后，专家组会更新这一建议。 尽管免疫治疗、靶向治疗药物为食管癌患者延长了生存获益，但在治疗一定时间后，多数患者会产生耐药，影响疗效，二线或三线治疗手段则更需更考虑患者治疗的安全性与耐药性。 推荐2.1 对于一线治疗后疾病进展的晚期胃食管或胃食管交界处腺癌患者，推荐应用雷莫西尤单抗联合紫杉醇（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 限制声明 虽然不属于本综述的范围，但曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）可应用于二线治疗进展后的胃腺癌或GEJ腺癌患者。 解读 专家组指出，推荐2.1主要基于RAINBOW研究，当时一线治疗尚未普遍应用免疫治疗。目前有研究正在探索雷莫西尤单抗联合紫杉醇在晚期食管鳞癌患者二线治疗中的疗效。综合分析显示，对于PD-L1 （CPS≥1）的患者，Pembrolizumab二线治疗未显示OS或PFS的获益，因此专家组未做相关推荐。 推荐2.2 对于一线治疗后疾病进展的HER2（+）胃或胃食管交界处腺癌患者，推荐应用trastuzumab deruxtecan（T-DXd）（类型：基于证据；利大于弊；证据质量：中等；推荐强度：强）。 注意：尽管支持推荐2.2的关键性研究中纳入了接受三线治疗的患者，但该方案已经FDA获批用于二线及后线治疗。 解读 Destiny-Gastric02研究结果显示，T-DXd的ORR为38%，CR为3.8% FDA已批准T-DXd在HER2（+）胃腺癌或GEJ腺癌二线及后线治疗中的适应证。然而Destiny-Gastric01研究评估的是该方案在三线治疗中的应用，因此专家组建议，在应用这一治疗方案时，应共同讨论，综合考虑患者的耐受性和体能状态等因素。 ATTRACTION-2研究针对至少经既往两线治疗后进展的胃腺癌患者，旨在评估了Nivolumab对比安慰剂的疗效和安全性。结果显示出OS和PFS方面的获益，但不良反应发生率高。 CheckMate-032研究显示Nivolumab或Nivolumab联合伊匹木单抗具有令人期待的疗效。此外， JAVELIN Gastric 300研究和ORIENT-15研究也进行了相关探索，Nivolumab对比化疗应用于后线治疗的研究结果尚未公布。 |
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