 引用本文：熊依林, 雷光华. 骨关节炎的生物治疗年度进展2022 [J/OL] . 中华医学杂志, 2023,103：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221220-02683. 通信作者：雷光华，中南大学湘雅医院骨科 国家老年疾病临床医学研究中心（湘雅医院），长沙 410008，Email：lei_guanghua@csu.edu.cn. *本文内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。由于优先发表的内容尚未完成规范的编校流程，《中华医学杂志》不保证其数据与印刷版内容的一致性。 摘要 生物治疗是指利用新型生物技术制备的，以人体细胞、生物分子等作为特殊“药物”的新型治疗手段。目前已有多种生物治疗技术如富血小板血浆（PRP）、间充质基质细胞（MSCs）和相关细胞因子等在骨关节炎（OA）的治疗中开展了丰富的研究和应用。本文就2022年国内外OA生物治疗相关文献进行总结和评价。PRP相关的特征性描述和制备流程标准化的必要性已获得学术界充分认识，随着越来越多标准化的高质量的研究开展，有望确定PRP在OA中的治疗前景。由于MSCs收集技术的差异和制备过程的复杂性，导致不同研究间同样存在很大的异质性，这使得难以对MSCs的治疗潜能得出一致的结论。 近年来，人们对治疗骨关节炎（osteoarthritis，OA）的生物疗法的兴趣和需求激增。这些“生物疗法”制剂通常来源于人体自身，包括富血小板血浆（platelet-rich plasma，PRP）、间充质基质细胞（mesenchymal stromal cells，MSCs）、细胞疗法衍生的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）、分离提纯的生长因子等。理论上，这些生物疗法可以改善关节退变组织结构的代谢，促进退变软骨的修复［1］。相关的临床前研究取得了不少令人鼓舞的正面结果［2-3］，而且，由于其来源于自身人体，有很好的生物安全性保障，加之新型流媒体的大量宣传，越来越多的OA患者在寻求通过生物治疗产生临床疗效收益。 尽管目前缺乏强有力的临床证据支持相关生物治疗的疗效，但众多的生物疗法正在用于OA的临床实践当中［4］。目前在OA治疗领域，已注册的PRP相关临床试验项目超过了150个，与MSCs相关的项目超过了200项（https：//www.clinicaltrials.gov/）。尽管研究人员在竞相识别和测试有前景的治疗方法，但每种生物制剂的最优配方、最佳制备条件，目前仍难以统一和规范，从而导致研究结果的不稳定性［5］。 本文就2022年OA领域PRP、细胞疗法等生物治疗方法的研究进展，以及相关技术产品的局限进行总结，同时对生物疗法在OA治疗中的应用进行归纳和展望。 一、PRP治疗相关进展 (一) PRP治疗相关基础研究进展 PRP是目前骨关节领域应用最广泛的生物治疗方法［6］。PRP由于其良好的安全性、操作的简易性和成本效益，使其作为一种微创疗法而受到欢迎。PRP中血小板释放的生长因子被认为可以通过促进软骨合成代谢、促进软骨细胞增殖和刺激滑膜细胞透明质酸分泌来改善OA患者的关节病理状况［7］。目前PRP已被临床用于OA和软骨损伤的治疗，但治疗效果的证据并不一致［8］，这也激发了研究者对这一方法进行不断改良。 其中，Lee等［9］考虑到血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）介导的血管生成可以抑制关节软骨的修复，使用了VEGF结合微球将VEGF进行分离，开发了去除VEGF的PRP。结果显示PRP中VEGF的去除并没有抑制PRP对体外干细胞成软骨分化的影响；与普通PRP治疗组相比，去除VEGF的PRP治疗组大鼠OA软骨愈合改善更明显。Zhou等［10］通过纳米技术对PRP进行了改良，将牛血清白蛋白-MnO2纳米颗粒分散到透明质酸/PRP凝胶中，通过Schiff碱交联，制备了MnO2纳米酶包封的水凝胶。水凝胶可以作为黏弹性补充剂，牛血清白蛋白-MnO2纳米颗粒可减轻氧化应激反应，PRP可促进软骨细胞增殖。在大鼠OA模型中，该水凝胶可显著抑制软骨基质降解，抑制OA的发展。类似的，Zhang等［11］采用热敏凝胶系统对PRP源性外泌体（一种EVs）进行了改良。PRP源性外泌体目前已被用于组织修复，但其保留量低，治疗效果短。通过将PRP源性外泌体掺入热敏水凝胶可增加了其在关节中的保留时间。体内实验证实，PRP源性外泌体热敏水凝胶增加了外泌体的局部保留时间，抑制了软骨细胞的凋亡和肥大，增强了软骨细胞的增殖，延缓了OA的发展。 (二) PRP治疗相关临床研究进展 由于缺乏对症状和关节结构疗效的高质量证据，目前大多数临床指南并不推荐PRP治疗OA。尽管如此，PRP在OA中的应用仍在不断增加。2021年，两篇发表在JAMA杂志上的高质量随机对照研究均显示，PRP相较于安慰剂对照组并没有显著改善OA患者的症状和功能［12-13］。在过去的1年里，仍旧有不少PRP治疗OA相关的临床研究成果发表，考虑到研究的异质性，以及应用场景及人群的差异，需要审慎地解读相关研究的结果。 Chu等［14］在中国9家医院招募了910例膝关节OA患者，比较了PRP注射治疗组和生理盐水注射对照组间，患者症状改善情况及关节软骨量变化的差异。结果发现，在这项针对膝关节OA患者的随机临床试验中，PRP治疗组效果优于生理盐水注射对照组。PRP对至少24个月的症状缓解和减缓膝关节OA进展是有效的。Yurtbay等［15］还发现3次PRP注射比单次注射PRP更有效。但在Lewis等［16］开展的临床试验中，发现在治疗早期症状性膝关节OA患者的12个月随访里，不管是单次还是多次注射PRP，相较于生理盐水对照组，均没有任何额外的临床收益。Kirschner等［17］还研究了PRP注射对盂肱关节OA的治疗效果，结果发现PRP注射对盂肱关节OA患者的疼痛和功能均有改善，但与透明质酸注射相比，两种治疗方法的临床效果没有明显差异。 Dong等［18］研究了胫骨高位截骨术（high tibial osteotomy，HTO）联合PRP治疗重度膝关节OA的疗效。发现相较于HTO联合透明质酸注射，以及HTO联合生理盐水注射，联合PRP治疗组的症状改善及软骨厚度改善均更显著。类似的，Zhang等［19］也对HTO联合PRP治疗膝关节OA的疗效进行了探索，发现相较于单纯的HTO，HTO联合关节内注射PRP在术后1年内改善了膝关节内侧间隙宽度；在临床效果方面，联合治疗组患者术后第一年超过最小临床重要差异（minimal clinically important differences，MCID）的比例更高。 还有学者对不同类型的PRP的临床治疗效果进行了研究。Di Martino等［20］比较了富白细胞PRP与少白细胞PRP在治疗膝关节OA时的疗效差异，通过双盲随机试验发现，在有症状的膝关节OA患者12个月随访中，3次关节内富白细胞PRP或少白细胞PRP注射产生了类似的临床改善，白细胞的存在对PRP注射的临床效果无显著影响。Mazzotta等［21］比较了脐带血-PRP与传统外周血PRP治疗髋关节OA的安全性和临床疗效。总的来说，两种治疗的改善都是有限的。在脐带血-PRP治疗后两个月时，患者疼痛及相关临床评分均有改善，但只能提供短期的临床改善。比较分析并没有证明脐带血-PRP与外周血PRP相比有额外的临床收益，但结果受到OA严重程度的影响，当排除晚期OA病例时，脐带血-PRP显示出更好的治疗潜能。需要进一步的研究来确定这种生物疗法最合适的适应症和潜力。 评估目前发表的PRP研究的一个主要障碍，是研究者对所使用的PRP制备过程细节或确切成分描述不充分［22］。PRP制备相关的具体信息缺乏，不仅使结果的解释变得困难，而且也让其他研究人员难以进行精确的重复实验，以及临床试验间结果的比较。因此，PRP在OA中的临床应用和确切疗效仍旧处在持续的争论当中。PRP相关的特征性描述和制备流程标准化的必要性已获得学术界充分认识，随着越来越多标准化的高质量的研究开展，有望确定PRP在OA中的治疗前景。 二、MSCs治疗相关进展 (一) MSCs治疗相关基础研究进展 MSCs可以从多种组织中分离出来，包括骨髓液、脂肪组织、脐带血和滑膜组织等［23］。由于其具有多能性（即分化为多种目标组织的能力）而被广泛使用［24-25］。虽然最初被称为“间充质干细胞”，但现在研究发现，体外分离的MSCs与干细胞没有同质性，应该更准确地称为“间充质基质细胞”［26］。OA同样也是MSCs应用最早的疾病种类之一，在过去一年中，同样有丰富的研究成果涌现。 Xu等［27］发现脂肪源性MSCs可延缓大鼠OA的发展，改善关节病理改变，抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）、GasderminD（GSDMD）和肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1）的表达。在体外实验中，TNF-α可以刺激软骨细胞焦亡信号蛋白表达明显升高，IL-1β、IL-18等炎症因子水平升高，细胞形态明显破坏。但当与脂肪源性MSCs共培养时，这些表现都出现了逆转。Yang等［28］也发现了脂肪源性MSCs对OA模型的改善作用，且整体疗效优于透明质酸；脂肪源性MSCs可以通过B细胞易位基因2的转录激活抑制OA进展。 如何通过生物学材料或生物学相关技术增强MSCs的治疗效能也是研究人员关注的热点。McKinney等［29］研究了海藻酸钠微胶囊化对OA微环境中MSCs免疫调节细胞因子分泌的影响，结果发现未包封的MSCs表现出对IL-1β刺激对应的细胞因子无选择性增加，而包封的MSCs表现出有针对性的分泌反应，促炎［白细胞介素（IL）IL-1β，IL-6，IL-7，IL-8］，抗炎 和趋化 细胞因子的表达增加，说明海藻酸钠微胶囊化可以调节MSCs的旁分泌信号，增强MSCs对OA的治疗潜能。Zhang等［30］则通过静电纺丝明胶纳米纤维制备了三维磁性支架，发现在柠檬酸包被的磁性纳米颗粒支架中，MSCs软骨形成相关基因选择性上调。在体内植入之前，磁性支架内的MSCs在动态磁场下的成软骨预处理可以获得更好的骨软骨修复。Wang等［31］ 在旋转瓶培养中生产了MSCs负载的微载体，这些含有低初始剂量MSCs的微载体通过单次注射获得了与重复高剂量MSCs注射类似的修复效果。Yang等［32］发现以弹性蛋白原作为MSCs注射培养基时，弹性蛋白原可以有效地促进MSCs的黏附、迁移、成软骨分化，并促进软骨基质合成。Miura等［33］则应用了一种抗衰老药物ABT-263预处理OA患者滑膜MSCs，可选择性消除衰老细胞，改善MSCs细胞功能。 MSCs相关的EVs同样也是近年来软骨再生研究领域的热点［34］。EVs作为细胞间信使，可携带多种生物活性因子，如蛋白质、脂质、mRNA和miRNA［35］，通过将这些细胞因子转移到靶细胞，可以介导相应的细胞治疗作用。Li等［36］发现脂肪源性MSCs衍生外泌体中的MiR-376c-3p可通过靶向WNT家族分泌蛋白3（WNT3）或WNT9a抑制WNT-β-catenin通路，进而缓解OA软骨细胞退化和滑膜纤维化。同样，还有学者发现了人脐带血MSCs-EVs可以缓解OA进展过程中的软骨退化［37-38］，其机制可能是通过传递关键蛋白和调控miRNAs介导的PI3K-Akt信号通路促进M2巨噬细胞极化［37］，以及通过miR-1208靶向结合METTL3后降低NLRP3 mRNA的m6A水平，从而降低炎症因子释放，延缓OA进展［38］。Ai等［39］还发现MSCs-EVs可以阻止神经生长因子诱导的感觉神经元过度兴奋，从而降低OA的疼痛反应。 对EVs进行生物学修饰，理论上可以进一步增强其相关治疗潜能。Liu等［40］通过体内及体外实验研究了过表达miR-140-5p的人尿源性干细胞衍生的外泌体对膝关节OA的影响，结果发现这种外泌体增强了软骨细胞的增殖和迁移能力，抑制了细胞凋亡，而且通过靶向VEGFA增加了细胞外基质的分泌。Morente-López等［41］则通过慢病毒转染抑制了MSCs miR-21的表达，发现抑制表达后提取的EVs显示出更高的OA治疗潜能。Xu等［42］则发现姜黄素加载到脂肪来源MSCs衍生的EVs后，其软骨保护作用得到了增强，可以更有效地缓解OA软骨的氧化应激和软骨细胞凋亡。 (二) MSCs治疗相关临床研究进展 MSCs在OA治疗方面也开展了大量的临床研究［2，43］。一项最新的纳入了28项临床试验，1 494例受试者的系统综述及荟萃分析指出，MSCs可能是治疗OA较好的安全疗法，起效时间通常不迟于3个月，维持疗效时间不少于12个月。然而，由于证据和随机对照试验的质量普遍较低，这些结果应谨慎推广［44］。另一项分析脂肪源性MSCs治疗效果的系统综述指出，在12个月的随访中，与其他常规治疗相比，接受脂肪源性MSCs注射的患者，在疼痛、功能和生活质量评分方面获得了更好的结果。但是为了更好地评估脂肪源性MSCs的治疗潜力，还需要更长的随访研究。 针对如上所提的随访时间短的局限，Kim等［45］进行了一项长达5年的临床随访研究，该项研究招募了11例膝关节OA患者，进行了单次关节内注射自体高剂量脂肪源性MSCs治疗。随访期间无治疗相关不良事件发生。在注射后6个月至最终随访时，VAS和WOMAC总分均有显著改善。注射后3年，MRI成像评分显著改善。然而MRI或其他放射学评估的软骨缺损大小没有明显变化。另一项随访2年的临床试验评估了MSCs在膝关节OA患者HTO中的治疗作用，MRI和关节镜下评估均显示MSCs组软骨再生优于对照组，且在治疗18个月后，MSCs组的功能改善倾向于比对照组更大［46］。一项纳入了38例MRI诊断为膝关节单室软骨Ⅳ级损伤患者的临床试验，探索了PRP单独或联合脂肪源性MSCs注射对膝关节镜下行微骨折术的辅助治疗作用，结果发现PRP和脂肪源性MSCs，与传统关节镜下骨髓刺激技术相结合，似乎增强了软骨恢复能力［47］。 尽管目前MSCs在OA患者中应用越来越广泛，但使用MSCs作为生物制剂仍存在许多限制。首先，MSCs的质量和浓度在很大程度上取决于获取部位，而且不同来源的MSCs所展现出的细胞特性也有差异。例如，与骨髓来源的MSCs相比，从脂肪组织获得的MSCs表现出较差的成软骨能力［48］。此外，收集和制备MSCs的过程很复杂，包括骨髓抽吸、梯度离心和单个核细胞分离等［49］。由于MSCs收集技术的差异和制备过程的复杂性，导致不同研究间同样存在很大的异质性，这使得难以对MSCs的治疗潜能得出一致的结论。 三、其他生物治疗方法研究进展 (一) 其他生物治疗方法相关基础研究进展 除了PRP和MSCs这两类临床常用的生物制剂以外，近年来，也还有其他多种形式的生物治疗方法在OA的治疗中开展了研究和应用。其中，在基础研究方面，Zhu等［50］提出了一种基于水凝胶的miRNA传递策略，通过创建再生微环境来缓解软骨细胞衰老，从而使受损的软骨恢复活力。miR-29b-5p是一种与衰老相关的miRNA，在OA软骨中显著下调，Zhu等［50］应用了一种可注射的生物活性肽纳米纤维水凝胶递送miRNA，发现持续的miR-29b-5p传递和滑膜干细胞的募集及其随后软骨分化，成功修复了损伤软骨，使软骨细胞再次活跃。Han等［51］则探索研究了纳米脂肪对OA的治疗作用，纳米脂肪是一种精细的乳剂，同样含有丰富的生物活性成分。在这项研究中，纳米脂肪被固定在微流体生成的聚乳酸乙醇酸多孔微球中，这种多孔微球可以有效地提高了纳米脂肪的软骨靶向保留效率，同时提供了显著的润滑性能。体外实验表明，纳米脂肪微球可以上调相关干细胞合成代谢相关基因的表达，下调分解代谢相关基因的表达，以及炎症和疼痛相关基因的表达。大鼠OA模型膝关节腔内注射纳米脂肪微球，可减少关节骨赘的形成，保护关节软骨，从而抑制OA的进展。 (二) 其他生物治疗方法相关临床研究进展 骨髓抽吸浓缩物（bone marrow aspirate concentrate，BMAC）也是一种在OA治疗领域应用很早的生物制剂［3］。一项最新的临床试验比较了BMAC和PRP注射在膝关节OA患者中的疗效，结果发现两组患者疗效相关的评分都有改善，这些改善在注射后3个月达到稳定期，并持续24个月，但PRP和BMAC之间没有差异［52］。而一项回顾性的研究却指出，与PRP相比，BMAC在疼痛视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS）、膝关节损伤及OA评分（knee injury and osteoarthritis outcome score，KOOS）和西安大略和麦克马斯特大学OA指数（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）评分上分别有29.38%、53.89%和51.71%的显著改善，提示关节内自体BMAC注射比PRP注射可更有效地改善症状性膝关节OA患者的疼痛，并在更大程度上改善其功能［53］。 微碎片脂肪组织（micro-fragmented adipose tissue，MFAT）也是目前可被选择的一种生物治疗手段。它是通过对自体脂肪进行抽吸而获得脂肪组织，然后用生理盐水冲洗去除血液和油脂，并通过过滤器过滤使其更容易注射［54］。一项纳入了118例膝关节OA患者的临床试验对比了接受单次MFAT注射和PRP注射的临床效果，结果发现接受两种治疗方法患者的IKDC主观评分及KOOS疼痛评分在均有统计学改善，但两者间没有显著差异［55］。另一项临床试验也显示，在注射后6个月两种治疗方法间没有差异，两组患者在疼痛、机械症状、活动功能和生活质量方面的改善情况相当［56］。一项长达3年的临床随访研究发现，早期至中度髋关节OA患者关节内注射自体MFAT可获得有益的临床效果［57］。另一项临床随访则对比了MFAT注射和MFAT联合PRP注射治疗髋关节OA的临床效果，发现两种治疗方法都可以显著改善患者的疼痛，MFAT联合PRP治疗髋关节OA对低体质指数患者尤其重要，因为使用这种生物制剂组合可以抵消这类患者获得足够MFAT治疗的困难［58］。类似的，关节镜清创后关节内注射MFAT还被发现可以改善早期或中度原发性髌股关节OA患者的总体临床和功能评分［59］。 四、未来展望 OA相关的生物治疗是一个快速发展的领域和引领前沿的方向，相关研究和临床实践展现出了生物疗法的治疗潜能，但其机制、潜力和应用仍有待充分阐明。为了更好地确定现有及新型生物疗法的特性和疗效，需要进行更多高质量、证据充分、有说服力的临床研究。同时，相关生物疗法的标准化和规范化也势在必行，其制备过程也都应有相应的质量控制体系，如此才能科学、准确地判别其治疗效果。相信未来随着生物治疗相关产品的制度和体系不断完善，新方法、新策略的不断涌现和优化，生物疗法将在OA治疗领域展现出更多更可靠的治疗前景。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（下滑查看）： [1]DelanoisRE, SaxOC, ChenZ, et al. 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