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骨关节炎(OA)是一种常见的慢性退行性关节病，即由多种因素(如衰老、肥胖、疲劳损伤、外伤、关节先天性异常、关节畸形等)引起的关节软骨退行性损伤。 病理变化主要包括关节软骨破坏、软骨下骨硬化和滑膜增生。OA主要发生在中年以后，并且在女性中比在男性中更普遍。 临床表现包括关节疼痛、关节僵硬和功能丧失，这会影响患者的活动能力，到2022年，OA将成为第四大致残性疾病。 由于关节面的透明软骨组织没有神经和血管，因此软骨的自我修复和再生能力较差，一旦受损很难自行恢复。 目前临床治疗OA的主要方法有非药物治疗、药物治疗和手术治疗，仅能减轻疼痛，能在一定程度上改善症状、延缓病情和矫正畸形。然而，对于骨关节炎患者而言，关节软骨的进行性退变并不能完全延缓。自体软骨细胞移植已成功用于修复受损软骨，但在体外培养的软骨细胞表现出去分化和软骨细胞特异性基因表达降低，从而影响其治疗效果。 近年来，间充质干细胞的骨关节炎疗法引起了越来越多的关注。间充质干细胞（MSCs）具有自我更新和定向分化潜能，可修复软骨组织，抑制软骨细胞分泌炎症因子和归巢特性，使间充质干细胞成为逐步治疗骨关节炎的理想种子细胞。本研究回顾了间充质干细胞在临床前模型中的潜在应用，以及骨关节炎的临床应用。 间充质干细胞如何在临床前试验中治疗骨关节炎？ 据动物实验报道，关节内局部注射MSCs、MSC衍生的外泌体、装载MSCs支架的植入物和带有载体介质的MSC悬浮液可以有效缓解OA疾病。 接种在支架上的间充质干细胞在关节软骨修复中的应用：间充质干细胞可作为软骨祖细胞或再生细胞，接种于三维支架上，通过刺激内源性细胞修复受损的软骨。 间充质干细胞外泌体在治疗骨关节炎的作用：近年来，越来越多的研究者认为间充质干细胞分泌的外泌体也在骨关节炎的治疗中发挥作用。 间充质干细胞的局部关节内注射和混合注射：近年来，有报道称局部关节内注射间充质干细胞可促进软骨组织的再生和修复，减轻OA引起的退变。间充质干细胞能够通过分泌外泌体、生长因子、细胞因子、抗炎因子等生物活性分子，显着改善局部微环境、免疫调节和抗炎生物活性，逐渐成为治疗OA最简单易行的方法。 图1列举了近年来年间充质干细胞治疗骨关节炎动物模型的临床前试验总结。
间充质干细胞治疗骨关节炎的机制 间充质干细胞的免疫调节作用是其治疗骨关节炎的重要机制之一。间充质干细胞可被炎症因子激活,进而分泌PGE2、IDO、NO等因子直接或间接抑制免疫细胞。如间充质干细胞分泌的PGE2可通过结合巨噬细胞上的EP2和EP4受体促进免疫抑制性IL-10的产生，参与CD4+效应T细胞的调控。 同时，间充质干细胞分泌的细胞因子还能促进软骨细胞的增殖和细胞外基质基质的合成，从而修复受损的骨和软骨。据报道，间充质干细胞分泌的细胞因子可以靶向滑膜和软骨细胞，调节合成代谢和分解代谢因子，并诱导抗炎和软骨形成分子的表达。但近年来，多数研究表明间充质干细胞主要通过旁分泌机制调节细胞局部炎症、凋亡和增殖，而不是直接分化为软骨细胞参与组织修复（图1）。
图1：间充质干细胞在骨关节炎关节环境中的旁分泌活动 间充质干细胞治疗骨关节炎的临床试验 间充质干细胞的局部关节内注射和混合注射 混合注射意味着MSCs与生长因子、细胞因子和支架相结合，以提高疗效。常用的支撑支架有高分子支架如透明质酸、纤维蛋白凝胶和富含营养的液体如血清富血小板血浆（PRP）。其中，关节腔内注射MSCs/PRP悬液治疗OA的研究较多。MSCs联合PRP治疗OA的病例报告详见表2。 众所周知，PRP是一种自体组织，富含软骨生长因子（例如TGF-β 和血小板衍生生长因子）。它可以作为治疗受损软骨的组织来源。PRP复合支架具有较高的成骨诱导活性，能够促进骨愈合。PRP与MSCs（脂肪MSCs：AD-MSCs/脂肪组织血管间质：SVF）联合治疗膝关节OA，可为MSCs生长创造适宜的微环境（促进血液供应，降低局部反应炎），促进软骨基质的合成，也能提高MSCs治疗膝关节炎的疗效。PRP的问题仍然在于它的制备和它所表达的生物活性因子的合成数量的可变性。PRP中分泌的一些生长因子（例如，血管内皮生长因子）可能对关节和MSCs产生不利影响。 表2：近年来骨关节炎患者间充质干细胞/富血小板血浆临床试验总结。
OA：骨关节炎；AD-MSCs：脂肪来源的间充质干细胞；MRI：磁共振成像；PRP：富含血小板的血浆；SVF：脂肪组织的血管基质。 间充质干细胞治疗骨关节炎的临床试验 随着干细胞技术在动物和体外应用的证据增多实验表明，应用间充质干细胞的移植技术治疗骨关节炎实现软骨再生已显示出希望。迄今为止，全球已开展间充质干细胞治疗骨关节炎的临床研究，其中128项已在clinicaltrial.gov注册，部分已完成临床试验及安全性和有效性的初步评估。
在国内，间充质干细胞治疗骨关节炎的研究也在如火如荼地进行。目前在clinicaltrial.gov注册的研究有14项，占10%，其中4项（1项UC-MSCs和3项AD-MSCs）针对OA的治疗已经完成，3项研究（MSCs、hUC-MSCs、AD-MSCs）正在处于招聘状态。 根据已完成的研究结果，间充质干细胞（骨髓、脂肪和脐带）疗法在OA疾病的研究中显示出很高的疗效，未来有望替代传统疗法。在这14项研究，其中8项是BM-MSCs治疗OA的临床研究（表3）、三篇关于UC-MSCs治疗OA的临床研究（表4），三篇关于AD-MSCs治疗OA的临床研究（表5）。 表3：关节内注射扩增的骨髓间充质干细胞治疗膝骨关节炎的总结
表4：关节内注射扩增的脐带间充质干细胞治疗膝骨关节炎的总结
表5：关节内注射扩增的脂肪来源间充质干细胞在膝骨关节炎治疗中的总结
骨髓是治疗OA疾病最常见和最早有效的MSCs来源。BM-MSCs在临床上利用干细胞移植技术修复膝关节软骨取得了良好的效果。研究表明，BM-MSC移植比自体软骨细胞移植或不移植更有效，并发症相对较少。最后，虽然BM-MSCs已被广泛研究并证实其有效性和安全性，但由于创伤和分化等因素难以获得足够数量的原代，BM-MSCs的进一步临床应用受到限制能力受捐赠者年龄影响。 关节内注射AD-MSCs也用于治疗OA。临床结果表明，关节内注射MSCs具有显着的剂量反应效应，需要进一步的大规模试验来证实大剂量注射的长期安全性和临床优势。然而，比较研究表明，与BM-MSCs相比，AD-MSCs具有较低的软骨形成潜力、较低的基质蛋白生产的软骨特异性和较低的I型胶原蛋白基因表达率。因此，学者们应该努力进一步优化AD-MSCs的软骨形成潜力. 临床试验表明，将人脐带来源的间充质干细胞注入关节腔内治疗退行性膝骨关节炎，可显着改善患者的关节功能和生活质量。 2012年1月，韩国食品药品监督管理局批准Cartisem作为一种安全有效的干细胞药物（含有UC-MSCs和透明质酸钠）在韩国生产和销售，用于治疗退行性OA和软骨损伤。自2012年在韩国上市以来，已治疗5000余例患者，有效率达97.67%，治疗效果不受患者年龄限制。更重要的是，Cartistem使用同种异体干细胞而非自体干细胞，成为全球首家使用同种异体干细胞生产治疗药物的公司。 2016年，干细胞药物Maci在美国获批上市，用于治疗膝关节软骨损伤…… 而在国内，根据国家药品监督管理局(NMPA)显示，共有6款针对膝骨关节炎的间充质干细胞新药获得临床批件。这些临床应用及发展，标志着干细胞疗法在骨关节炎治疗领域日趋成熟。
结论 由于止痛药和消炎药经常引起胃肠道、肝脏、肾脏和心脏问题，因此目前的关节炎治疗会产生许多常见的副作用，这可能对患者造成重大伤害。此外，ACI手术可能会导致供体部位出现并发症，并且需要在全身麻醉下进行两次手术。 随着间充质干细胞特性、临床前及临床应用研究的推进，以干细胞疗法为基础的再生医学在OA疾病治疗中逐渐展现出优势。以前的研究已经使用超声检测技术将骨髓、脐带和脂肪来源的间充质干细胞注射到关节腔中。 本研究将近三年的临床前和临床试验内容总结如下：尽管许多研究人员最初对间充质干细胞疗法感到担忧，但一项临床试验的系统回顾表明，间充质干细胞对于血管内和关节内注射来说都是相对安全的。值得注意的是，脐带间充质干细胞可作为同种异体干细胞药物，替代植入部位微环境中受损的组织，为骨关节炎治疗开辟了一条新途径。 最后，虽然这些初步研究显示出有希望的治疗效果，但它们的长期治疗效果需要进一步研究。此外，还需要更大样本量和随机对照的更可靠的研究以获得更高水平的证据，并全面规范和优化间充质干细胞疗法在骨关节炎中的应用。相信不久的将来，间充质干细胞将被广泛应用于骨性关节炎的治疗。 |
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