前言◆ 以二甲双胍为基础的口服降糖药（OAD）的二联治疗方案的制定可根据患者病情特点综合决定，应着重考虑以下因素： - 是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心血管风险高危；
OAD联合治疗的必要性与使用原则◆ OAD联合治疗的必要性 - 我国18岁及以上人群糖尿病的患病率为11.2%，患病人数居全球首位，其中90%以上为2型糖尿病（T2DM）。
- T2DM是一种进展性疾病，随着病程的进展，血糖有逐渐升高的趋势，控制高血糖的治疗强度也应随之加强。
- 如单独使用二甲双胍治疗而血糖未达标，则应进行二联治疗。
◆ 二联治疗的药物使用原则 - 患者低血糖风险较高或发生低血糖的危害大（如独居老人、驾驶者等），应尽量选择不增加低血糖风险的药物，如α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类（TZD）、二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂（DPP-4i）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。
- 若患者需要降低体重，则选择有体重降低作用的药物，如SGLT2i。若患者HbA1c距离目标值较远，则选择降糖作用较强的药物，如胰岛素促泌剂。
- 合并ASCVD或心血管风险高危的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用具有ASCVD获益证据的SGLT2i。
- 合并CKD或心衰的T2DM患者，不论其HbA1c是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用SGLT2i。
- 老年T2DM患者应选择安全、简便的OAD二联降糖方案，如二甲双胍的基础上加用DPP-4i。
二甲双胍的作用机制及一线地位◆ 二甲双胍的作用机制 - 目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。对临床试验的系统评价结果显示，二甲双胍（去除安慰剂效应后）可将HbA1c下降1.0%～1.5%，并可减轻体重。单独使用二甲双胍不增加低血糖风险，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加发生低血糖的风险。
◆ 二甲双胍的一线地位 - 国内外糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。推荐生活方式管理和二甲双胍作为T2DM患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中。
二甲双胍使用的注意事项- 二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。
◆ 双胍类药物的禁忌人群 - 可造成组织缺氧的疾病尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化（如失代偿性心衰、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克）；
- 任何急性代谢性酸中毒（包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒）；
- 禁用于严重的肾功能衰竭［估算的肾小球滤过率（eGFR）＜45 ml/（min·1.73 m2）］患者。
注意 - 造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍，在检查完至少48 h且复查肾功能无恶化后可继续用药。
- 长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平下降，建议长期使用二甲双胍者每年测定1次血清维生素B12水平，如发现缺乏，应适当补充维生素B12。
常用的OAD二联治疗方案01 二甲双胍联合磺脲类药物 ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。
◆ 磺脲类药物药理作用 ◆ 不良反应 ◆ 禁忌证 - 伴有急性并发症（糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况；
◆ 注意事项 - 目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是老年患者和肝、肾功能不全者。磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者如使用磺脲类药物宜选择格列喹酮，联合使用时从小剂量起始，谨防低血糖。
02 二甲双胍联合格列奈类药物 ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。
◆ 格列奈类药物药理作用 ◆ 不良反应 - 低血糖、体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。
◆ 禁忌证 - 伴有急性并发症（糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态）、感染、外伤、重大手术等应激情况；
◆ 注意事项 - 格列奈类药物主要有瑞格列奈、那格列奈。格列奈类药物降糖效果与磺脲类药物相近，体重增加的风险相近，而低血糖风险较低。
- 该类药物需要餐前服用，对患者用药依从性要求较高。格列奈类药物主要经肝脏代谢，可以用于肾功能不全的老年患者，不需要调整剂量。
03 二甲双胍联合噻唑烷二酮类（TZD） ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案，尤其适用于伴明显胰岛素抵抗的T2DM患者。
◆ TZD药理作用 ◆ 不良反应 ◆ 禁忌证 ◆ 注意事项 - 目前常用的TZD有罗格列酮、吡格列酮。存在严重胰岛素抵抗的老年糖尿病患者可考虑联用该类药物，但其可能导致患者体重增加以及水肿、骨折和心衰的发生风险增加，有充血性心衰、骨质疏松症、跌倒或骨折风险的老年患者应谨慎使用该类药物。
- 用药后如发生水肿，可减少钠盐摄入，必要时使用螺内酯和SGLT2i改善水肿，严重水肿不消退时考虑停药。
04 二甲双胍联合α-糖苷酶抑制剂 ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案，尤其适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者。
◆ 不良反应 ◆ 禁忌证 - 有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠道功能紊乱患者，尤其是炎症性肠病；
◆ 注意事项 - 国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。该类药物的常见不良反应包括腹胀、腹泻、排气增多等胃肠道反应，一定程度上影响了其在老年人群中的使用。
- 二甲双胍和α-糖苷酶抑制剂这两种药物都有一定的胃肠道不良反应，联合使用可能增加胃肠道不良反应。为避免和减少胃肠道副作用，建议两种药物从小剂量起始。
- 阿卡波糖可影响地高辛的生物利用度，需要调整地高辛的剂量；避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响疗效；服用阿卡波糖治疗期间，蔗糖或含有蔗糖的食物常会引起腹部不适，甚至导致腹泻。
05 二甲双胍联合DPP-4i ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案。
- 现有治疗方案血糖控制虽然达标，但每天服药次数≥3次或存在低血糖发作风险，可以换用二甲双胍联合DPP-4i，特别是老年患者。
◆ DPP-4i药理作用 - 通过抑制二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。
◆ 不良反应 - 总体不良反应发生率低，可能出现超敏反应、头痛、上呼吸道感染等。
◆ 禁忌证 ◆ 注意事项 - 目前在国内上市的DPP-4i为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。
- 利格列汀在肝功能不全、沙格列汀在肝功能受损的患者中使用时不需要调整药物剂量；西格列汀在轻中度肝功能不全的患者中使用时不需要调整剂量；阿格列汀慎用于肝病患者；维格列汀禁用于肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值上限3倍或持续升高）的患者。利格列汀可用于任何肾功能状态的老年患者，不需要调整药物剂量，其余DPP-4i需要根据肾功能调整剂量或停用。
06 二甲双胍联合SGLT2i ◆ 建议使用人群 - 二甲双胍单药治疗HbA1c不达标患者的替换治疗方案，尤其适用于合并ASCVD及心血管高危风险，或伴有超重/肥胖、高血压、心衰、CKD的患者。
◆ SGLT2i药理作用 - 抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出。
◆ 不良反应 - 具有利尿作用，可能引起血容量不足（头晕、乏力、低血压等）；
- 胰岛功能较差或碳水化合物进食过少，可能引起血糖正常型酮症酸中毒。
◆ 禁忌证 - 血容量不足、血压偏低者、体质指数（BMI）＜18.5 kg/m2者；
◆ 注意事项 - 服用二甲双胍联合SGLT2i，除合并心衰患者，每天应增加饮水量800～1000 ml，既促进排尿，又可防止血容量下降，高血压患者血压＜120/75 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）时，可适当减少降压药剂量。
- 尿酮体阳性（+）时无须停药，尿酮体阳性（+ +）及以上时要查明原因，必要时停药。
- 不建议eGFR＜45 ml/（min·1.73 m2）的老年糖尿病患者为改善血糖启用SGLT2i；已用药者需要按说明书减量；eGFR＜30 ml/（min·1.73 m2）者停用。
总结◆ 控制高血糖的策略是综合性的，包括生活方式管理、血糖监测、糖尿病教育和使用降糖药等措施。 ◆ 医学营养治疗和运动治疗是生活方式管理的核心，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病管理的始终。 ◆ 国内外指南均推荐，当二甲双胍单药治疗血糖不达标时，应及时采用不同作用机制的药物联合治疗。其中OAD药物治疗推荐以二甲双胍为基础的二联治疗。对于血糖明显升高的新发T2DM患者，推荐2种降糖药物起始联合治疗。
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