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斯坦福大学的研究人员及其同事发现，通过诱导衰老的人类细胞表达用于制造诱导多能细胞的蛋白质，它们可以变得更年轻。这一发现可能对衰老研究产生影响。研究发表在 Nature Communications 上 根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究，在被诱导短暂表达一组与胚胎发育有关的蛋白质后，衰老的人类细胞会恢复到更年轻、更有活力的状态。 研究人员还发现，在对现有的肌肉干细胞进行再生蛋白处理并将其移植回体内后，老年小鼠恢复了年轻的体力。 这些被称为 Yamanaka 因子的蛋白质通常用于将成体细胞转化为诱导多能干细胞或 iPS 细胞。诱导多能干细胞几乎可以变成体内任何类型的细胞，无论它们来自哪个细胞。它们在再生医学和药物发现中变得很重要。 该研究发现，在实验室培养皿中诱导老年细胞短暂表达这些蛋白质可以逆转许多衰老的分子特征，并使处理过的细胞与年轻细胞几乎无法区分。 “当 iPS 细胞由成体细胞制成时，它们变得既年轻又具有多能性” Vittorio Sebastiano 博士说。“一段时间以来，我们一直在想，是否有可能在不诱导多能性的情况下简单地倒回衰老时钟。现在我们发现，通过严格控制暴露于这些蛋白质因子的持续时间，我们可以促进多种人类细胞类型的再生。” Sebastiano 是该研究的资深作者，该研究发表在 Nature Communications 上。Tapash Sarkar 博士是这篇文章的主要作者。 “我们对这些发现感到非常兴奋，”该研究的合著者、神经病学和神经科学教授、斯坦福大学格伦衰老生物学中心主任、医学博士 Thomas Rando 说。“自从我们在 2000 年代初的研究表明全身性因素可以使旧组织更年轻以来，我和我的同事一直在追求组织的年轻化。2021年，Howard Chang 和我提出了使用重编程因子使细胞和组织恢复活力的概念，看到这种方法取得成功的证据令人欣慰。” Chang医学博士，斯坦福大学皮肤病学和遗传学教授。 接触蛋白质 Sebastiano 实验室的研究人员通过在大约两周的时间内将成体细胞（例如构成皮肤的细胞）反复暴露于一组对早期胚胎发育很重要的蛋白质，从而从成体细胞（例如构成皮肤的细胞）中制造 iPS 细胞。 他们通过将每日短命的 RNA 信息引入成体细胞来做到这一点。RNA 信息编码了制造 Yamanaka 蛋白质的指令。随着时间的推移，这些蛋白质会倒转细胞的命运，将它们沿着发育时间线向后推，直到它们类似于它们起源的年轻、类胚胎多能细胞。 在这个过程中，细胞不仅会摆脱对它们以前身份的任何记忆，而且还会恢复到更年轻的状态。他们通过清除 DNA 中的分子标签来完成这种转变，这些分子标签不仅可以区分皮肤细胞和心肌细胞，还可以去除随着细胞老化而积累的其他标签。 最近，研究人员开始怀疑是否将成体细胞暴露于 Yamanaka 蛋白数天而不是数周，是否可以在不诱导完全多能性的情况下触发这种年轻化逆转。 事实上，索尔克生物研究所的研究人员在 2016 年发现，在早衰小鼠中短暂表达四种 Yamanaka 因子可将动物的寿命延长约 20%。但尚不清楚这种方法是否适用于人类。 Sarkar 和 Sebastiano 想知道古老的人类细胞是否会以类似的方式做出反应，以及这种反应是仅限于几种细胞类型还是可推广到许多组织。他们设计了一种方法，使用称为信使 RNA 的遗传物质在人体皮肤和血管细胞中暂时表达六种重编程因子——四种 Yamanaka 因子加上两种额外的蛋白质。信使 RNA 在细胞中迅速降解，使研究人员能够严格控制信号的持续时间。 然后，研究人员将来自老年人的经处理细胞和对照细胞的基因表达模式与来自年轻人的未经处理细胞的基因表达模式进行了比较。他们发现老年人的细胞在暴露于重编程因子仅四天后就表现出衰老逆转的迹象。未经处理的老年细胞表达更高水平的与已知衰老途径相关的基因，而经处理的老年细胞在基因表达模式上更接近年轻细胞。 当研究人员研究称为甲基的与衰老相关的化学标签的模式时，甲基是细胞实际年龄的指标，他们发现经过处理的细胞似乎比未经处理的老年人细胞平均年轻 1.5 至 3.5 岁，峰值为 3.5 年（在皮肤细胞中）和 7.5 年（在血管内衬细胞中）。 比较衰老的特征 接下来，他们比较了年轻人细胞、经过处理的老年人细胞和未经处理的老年人细胞之间的几个衰老特征，包括细胞如何感知营养、代谢化合物以产生能量和处理细胞垃圾。 “我们看到所有特征都发生了戏剧性的恢复，但在所有测试的细胞类型中都有一个，”塞巴斯蒂亚诺说。“但我们最后也是最重要的实验是在肌肉干细胞上进行的。虽然他们天生具有自我更新的能力，但这种能力会随着年龄的增长而减弱。我们想知道，我们是否也可以使干细胞恢复活力并产生长期效果？” 他们发现，当研究人员将经过处理的老小鼠肌肉干细胞移植回老年小鼠体内时，这些动物恢复了年轻小鼠的肌肉力量。 最后，研究人员从患有和未患有骨关节炎的人的软骨中分离出细胞。他们发现，骨关节炎细胞暂时暴露于重编程因子会减少炎症分子的分泌，并提高细胞分裂和功能的能力。 研究人员现在正在优化使人类细胞恢复活力所需的重编程蛋白质组，并正在探索在不将它们从体内移除的情况下处理细胞或组织的可能性。 “虽然还有很多工作要做，但我们希望有一天我们有机会重新启动整个组织，”塞巴斯蒂亚诺说。“但首先我们要确保这在实验室中经过严格测试并证明是安全的。” 来自帕洛阿尔托退伍军人事务医疗保健系统、加州大学洛杉矶分校和加州桑尼维尔分子医学研究所的研究人员也为这项研究做出了贡献。 |
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