【原】MSS型晚期结直肠癌：二代免疫组合获FDA快速通道

约95%的结直肠癌为MSS，且历史上对常规免疫治疗无反应。难治性MSS CRC患者缺乏有效的选择，标准治疗仅有1%至2%的有效率。botensilimab (AGEN1181) 和 balstilimab (AGEN2034)是 CTLA-4 抑制剂和 PD-1 抑制剂的新型二代组合，经过修饰可减少补体结合并增加 NK 细胞活化，有望提高安全性并提高药物的活性。

近日，FDA 已授予 botensilimab (AGEN1181) 和 balstilimab (AGEN2034) 组合的快速通道资格，用于治疗非微卫星不稳定性高 (MSI-H)/错配修复缺陷 (dMMR) 的转移性结直肠癌 (CRC) 患者) ，这些患者没有活跃的肝脏受累。

丹娜法伯癌症研究院Schlechter 博士谈到，在一项开放标签的 2 期多中心研究 (NCT05608044) 中，正在研究botensilimab 和 balstilimab 的组合与TAS102或瑞戈非尼 (Stivarga)治疗的晚期结直肠癌患者的疗效比较。该研究以客观缓解率 (ORR) 为主要终点，评估联合用药的有效性和安全性。研究的次要终点包括反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 以及经历治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的患者人数。

在之前的 1 期研究 (NCT03860272) 中，使用 botensilimab 加 balstilimab 治疗微卫星稳定 (MSS) CRC 患者的 ORR 达到 22%（95% CI，12%-35%）。在 12 个月时，患者的存活率为 61%（95% CI，42%-75%）。相比之下，标准治疗疗法的 ORR 仅为 1%-2%，12 个月的生存率约为 25%。此外，该研究中对 botensilimab 加 balstilimab 的反应是持久的，69% 的患者在数据截止时有持续反应，尚未达到中位 DOR。

多达 230 名 mCRC 患者将被纳入 2 期研究。要求患者具有经组织学证实的 mCRC 诊断、MSS 和 pMMR，并且之前接受过至少 1 种针对 mCRC 的化疗方案。患者还需要根据 RECIST 1.1 具有可测量的疾病、至少 12 周的预期寿命、0 或 1 的 ECOG 体能状态，以及足够的器官功能。

未来批准 botensilimab 加 balstilimab 用于非 MSI-H 或 MSS 、以及pMMR的 mCRC 人群将为那些接受过大量既往治疗、对氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康耐药或不耐受的患者提供新的选择。此外，已接受 VEGF 抑制剂、EGFR 抑制剂和/或 BRAF 抑制剂治疗的患者也可能会受益。FDA 批准将 botensilimab 与 balstilimab 联合用于非 MSI-H 结直肠癌患者的快速通道指定，将加快推进结直肠癌和其他实体瘤适应症中的 botensilimab / balstilimab 组合的应用。

Botensilimab和Balstilimab治疗结直肠癌的研究

主要纳入标准:

组织学证实诊断为不可切除和转移性 CRC 腺癌。

必须根据标准的方法评估肿瘤的微卫星不稳定性高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 状态。

必须接受过至少 1 种针对转移性或复发性 CRC 的既往化疗方案; 必须在接受最后一次标准治疗期间或在最后一次标准治疗后 3 个月内取得进展; 接受辅助化疗并在辅助化疗期间或完成辅助化疗后 6 个月内复发的。

主要排除标准：

肿瘤是 MSI-H/dMMR。

接受过 PD-(L)1 和 CTLA-4 疗法，包括任何免疫检查点抑制剂或实验性免疫制剂。

接受瑞戈非尼或TAS-102作为既往治疗。

最近 3 个月内部分或完全肠梗阻。

难治性腹水。

通过CT或MR检查有肝转移。肝转移得到明确治疗的患者（包括手术切除，包括微波或射频消融，或立体定向放射治疗，但不包括钇 90 或单独化疗），如果他们在入组前至少6个月接受过治疗，在随后的影像学检查中没有发现肝脏转移性疾病的证据，则可以入组。

活动性脑转移或软脑膜转移。

已知乙型肝炎病毒 (HBV) 表面抗原呈阳性。