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Exocrine Pancreatic Insufficiency in Dogs and Cats 犬和猫胰腺外分泌功能不足 Panagiotis G. Xenoulis, Dr Med Vet, PhD College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX 胰腺外分泌功能不全（EPI，Exocrine pancreatic insufficiency）是由于泛酸腺泡细胞产生的胰酶不足，导致消化不良和体重减轻、多食和腹泻的临床症状。目前还没有研究估计EPI在普通犬类和猫科动物中的患病率，但EPI被认为是小动物外分泌胰腺的第二常见疾病（仅次于胰腺炎）。尽管犬类EPI比猫类EPI更为常见，但在过去几年中，猫类被诊断为EPI的频率越来越高，这可能是由于猫对这种疾病的认识越来越高以及有更好的诊断方法。 发病机制 据估计，在人类中，当90%以上的外分泌胰腺（即胰腺腺泡细胞）被破坏时，就会发生EPI。当这种情况发生时，剩余外分泌胰腺的功能能力不足以产生和分泌足够量的： ● 消化蛋白质、脂肪和碳水化合物的酶 ● 碳酸氢盐用于中和进入十二指肠的胃酸 ● 影响钴胺素在回肠吸收的胰腺内在因素 ● 用于调节小肠微生物群的抗菌蛋白。 因此，EPI有多重后果。 EPI的主要后果是管腔内营养物质消化不足。这主要是由于胰腺腺泡细胞数量不足，导致胰腺蛋白酶和酶的产生和分泌不足。然而，这并不是导致EPI中营养不良消化和吸收不良的唯一机制。研究表明，肠道粘膜酶的活性也发生了改变，肠道功能受损。在某些情况下，这些功能异常伴有粘膜病理。尽管这些异常的确切原因尚不清楚，但据推测，胰腺分泌物缺乏营养影响，以及小肠中细菌过度生长可能起到了一定作用。此外，由于进入十二指肠的胃酸缺乏中和作用，可能会对肠粘膜造成酸损伤。 EPI的另一个主要预后与钴胺的吸收有关。外分泌胰腺是狗体内固有因子的主要来源，也是猫体内的主要来源。因此，EPI导致肠腔内固有因子的显著减少，甚至完全不存在，这反过来又导致细胞内和细胞外水平的钴胺素吸收不良和钴胺素缺乏。小肠中结合钴胺素的细菌过度生长也可能是一个促成因素。严重的钴胺素缺乏症通常通过低血清钴胺素浓度来识别。钴胺素缺乏已被证明具有重大的生化影响（biochemical implications）（例如，氨基酸代谢和DNA合成缺陷），并且也被证明是患有胃肠道疾病（包括EPI）的动物的负面预后因素。 由于胰腺分泌物缺乏抗菌性能，肠内细菌的改变和小肠细菌的过度生长可能在患有EPI的动物中很常见。肠道微生态失调被认为是EPI的临床症状之一，通常可能是治疗失败的原因，尤其是在没有使用适当的抗生素治疗的情况下。 病原学 目前关于犬EPI病因的研究已经调查了易患这种疾病的特定犬种。因此，这些研究中的信息涉及某些品种，对于其他品种可能成立，也可能不成立。 迄今为止，大多数研究都调查了德国牧羊犬（GSD）和粗毛牧羊犬（ rough‐coated collies）EPI的病因和发病机制，而在这些品种中，EPI最常见的是胰腺腺泡萎缩（PAA，pancreatic acinar atrophy）的结果。在这些品种中，PAA可能是由免疫介导的导致萎缩性淋巴细胞性胰腺炎的疾病引起的，正如PAA发展过程中犬胰腺的组织病理学所证明的那样。最终，这种仅限于胰腺外分泌部分的慢性炎症会导致胰腺腺泡组织和PAA的完全破坏。在这些品种中，PAA很可能是后天获得的，几乎可以肯定是有遗传基础的。早期认为这些品种的EPI具有常染色体隐性遗传模式的观点在很大程度上已经被放弃，目前提出了多基因遗传模式。GSD的全基因组关联研究（Genome‐wide association studies ）未能确定任何与EPI相关的特定基因或主要基因座，这表明该品种的EPI可能有几种不同的遗传原因，或者可能是多个基因座的结果，但影响较小。需要进一步的研究来确定参与GSD和其他犬种PAA发育的基因。此外，各种环境因素可能在与疾病前期遗传背景相关的方面发挥的作用尚未得到研究。 胰腺腺泡萎缩通常被认为是目前为止犬类EPI最常见的病因。尽管PAA可能是任何犬种EPI的原因，但其他病因在某些犬种中可能更常见。导致胰腺纤维化的晚期慢性胰腺炎可能是PAA后最重要的病因，几项研究已将其作为EPI的原因进行了报道。慢性胰腺炎在狗和猫身上尤其难以诊断，因此，在大多数情况下，在诊断EPI时还没有达到慢性胰腺炎的诊断。在慢性胰腺炎中，内分泌和外分泌胰腺细胞都可能被破坏，因此EPI在某些情况下可能伴有糖尿病。 最近，据报道，孤立性胰脂肪酶缺乏是导致犬EPI的原因之一。在这些情况下，所有其他胰腺酶和蛋白酶都能正常合成和分泌。孤立的胰脂肪酶缺乏会导致严重的脂质消化不良和吸收不良，导致EPI的典型症状，尽管事实上其他胰蛋白酶并不缺乏。犬孤立性胰脂肪酶缺乏（isolated pancreatic lipase deficiency）的原因尚不清楚。 犬EPI的其他可能原因包括胰管阻塞、胰腺发育不全或发育不全以及胰腺肿瘤。所有这些都是导致犬EPI的极为罕见的原因。 慢性胰腺炎被认为是猫EPI最常见的原因。据报道，PAA在三只患有EPI的猫身上发生，因此被认为是该物种与犬相比不太常见的EPI原因。猫EPI的其他原因可能包括胰腺发育不全或发育不全、胰腺肿瘤、孤立的胰腺酶缺乏和胰管阻塞（例如，由于肿瘤形成、Eurytrema procyonis浣熊阔盘吸虫感染和胆囊十二指肠切除术并发症）。 特征 任何品种的犬和猫都可能发生EPI。然而，某些群体显然有这种倾向。最广为人知的EPI品种易感性涉及GSD。北美和欧洲的研究表明，GSD增加了EPI的患病率，该品种约占所有EPI病例的60%。其他易患EPI的品种包括皮毛粗糙的牧羊犬、骑士查尔斯王猎犬、可卡犬、西高地白梗和松狮犬。没有描述猫的品种预处理。 几乎任何年龄的犬都可能发生EPI，据报道年龄范围从3个月到17岁不等。当考虑到所有患有EPI的犬时，这种疾病更常见于年轻成年犬（中位年龄3岁）。然而，在患有EPI的犬组中，有一些亚组的发病年龄不同。具体而言，与其他品种（骑士查尔斯王猎犬的平均年龄为7岁）相比，某些品种的疾病发病年龄可能更早（松狮犬的平均年龄是18个月；GSD和粗毛牧羊犬的平均年龄则是3年）。这些差异可能部分反映了EPI病因的差异；例如，由PAA引起的EPI通常在年轻成年犬（通常在5岁之前）中发展。老年犬（如骑士查尔斯国王猎犬）发生的EPI可能更可能是慢性胰腺炎而非PAA的结果，因为据信需要更多的时间才能使胰腺腺泡细胞因慢性低度炎症而被破坏。 任何年龄的猫都可能发生EPI，有些猫在不到1岁时就被诊断为EPI。然而，EPI更常见于中老年猫，平均年龄为8岁。 雄性和雌性犬都可能出现胰腺外分泌功能不全。大多数研究都认为，与雄性相比，雌性有轻微的倾向。目前还没有关于猫性行为的报告。 临床特征 EPI犬的经典和最常见表现包括慢性体重减轻史（图54.1）、食欲正常或增加以及腹泻，腹泻通常以大量半成形粪便通过为特征（图54.2）。然而，一些EPI犬出现偏离经典表现的临床表现并不罕见。在这些情况下，可能会出现厌食症、无腹泻、偶尔出现水样腹泻或呕吐。其他可能的临床症状包括食粪症coprophagia、肠鸣音borygmus、胀气、腹部不适和毛质不良。在某些情况下，EPI可能是亚临床的，这些病例只能通过适当的实验室检测进行诊断（见胰蛋白酶样免疫反应性部分）。犬可能会在亚临床阶段停留数年，有时甚至终身。
图54.1 由于EPI，这只犬的体重明显减轻。这只犬在过去的几个月里瘦了10公斤。这是EPI犬的常见临床表现，尽管体重减轻通常没有那么严重。 图54.2 图1中犬的粪便。粪便体积大，呈半成型状。这在患有EPI的狗身上很常见 患有EPI的猫和狗有相似的表现。在一项对150例猫EPI病例的回顾性研究中，最常见的临床症状是体重减轻（这通常是唯一的临床症状），其次是大便稀、被毛差、厌食、食欲增加、精神沉郁、水样腹泻和呕吐。这些临床症状中的许多可能反映了并发疾病，如慢性胰腺炎和炎症性肠病。在慢性胰腺炎是EPI的原因的情况下，多尿和多饮可能是并发糖尿病的结果。 诊断 对疑似EPI动物的诊断评估应始终考虑临床表现、一般临床病理学表现以及用于专门评估胰腺结构、功能和病理的诊断模式的结果。 常规临床病理学 EPI动物的全血细胞计数（CBC）、生化检查和尿液分析结果通常不显著。当出现血常规异常时（如肝酶活性升高、低白蛋白血症、高血糖），反映了炎症性肠病和糖尿病等并发疾病。 胰蛋白酶样免疫反应性（Trypsin‐like Immunoreactivity） 胰蛋白酶样免疫反应性（TLI）测量血清胰蛋白酶和胰蛋白酶原的浓度，是诊断犬EPI的首选测试。该测试对EPI的诊断具有高度的敏感性和特异性。患有EPI的动物在血清中产生和分泌的胰蛋白酶原量低于正常水平，因此，具有兼容临床症状的动物的亚正常TLI浓度（通常定义为<2.5μg/L）足以诊断EPI。在绝大多数病例中，在参考范围内的TLI结果足以排除EPI，正常的TLI结论应指导临床医生调查其他疾病，作为观察到的临床症状的原因。 有胃肠道疾病临床症状的犬的单一TLI结果在模棱两可的范围内（通常在2.5至5.7μg/L之间），需要谨慎解释。在这些患者中，随后对血清TLI的重新测试可能显示正常浓度或进展为EPI。因此，应调查犬TLI（cTLI）结果在可疑范围内的患者是否患有慢性肠道疾病，同时也应在几周后测量cTLI浓度。 一些没有EPI特征性临床体征的犬的cTLI浓度反复低于正常水平（<5.7μg/L）。这些犬已被证明具有亚临床EPI，一些（但不是全部）有望在未来发展为临床EPI。从亚临床疾病发展到临床疾病的时间变化很大，可能从几个月到几年不等。因此，应密切监测这些患者EPI临床症状的发展，并定期重复cTLI检测。应该注意的是，单一的血清cTLI浓度不足以诊断亚临床EPI。 由于肾脏疾病可能会增加血清cTLI浓度，并使EPI的诊断变得模糊，因此建议对怀疑患有EPI的氮质血症犬的非诊断性血清cTLI浓度进行重新评估。同样，并发胰腺炎可能会错误地增加血清cTLI浓度。 由于EPI在猫身上似乎不如在犬身上常见，这种疾病的诊断研究较少，在这个物种中更具挑战性。与犬类似，猫TLI（fTLI）测试似乎是诊断猫EPI最可靠的测试，特异性至少为85%。到目前为止，这种检测方法对猫EPI诊断的敏感性尚未得到评估。尽管目前有两种测定血清中fTLI的方法（一种在美国可用的放射免疫分析法和一种在欧洲可用的ELISA），但据报道，其中只有一种方法（放射免疫分析）得到了分析验证；该测试可通过Gastrointestinal Laboratory at Texas A&M University. 与犬类似，可以建议对怀疑患有EPI的氮质血症猫的非诊断性血清fTLI浓度进行重新评估，因为肾脏疾病可能会错误地增加血清fTLI浓度。猫的血清猫胰脂肪酶（fPLI，Spec‐fPL）浓度同时升高，表明胰腺炎也是如此。 胰蛋白酶样免疫反应性测试可以在已经处于酶补充状态的动物中进行，而不会影响结果。TLI测定是物种特异性的，不测量其他物种的胰蛋白酶原和胰蛋白酶。 胰腺粪便弹性蛋白酶（Pancreatic Fecal Elastase） 用于测量粪便中胰腺弹性蛋白酶的ELISA是可商购的，并且在欧洲（Shebo Biotech，德国）上市用于诊断犬EPI。尽管最近的一项研究报告了23.1%的病例中的假阳性结果，并且该检测的敏感性尚未得到充分评估，但它被认为是EPI的特异性。这种测试简单快速，这可能使其成为疑似EPI犬的合理初始方法，但阳性测试结果必须通过测量血清TLI浓度来验证。这种测试也可能对由于胰管阻塞引起的EPI病例有用。然而，迄今为止，此类病例仅在兽医文献中有传闻报道。 其他测试 血清淀粉酶和脂肪酶活性已被证明对犬或猫的EPI诊断没有价值。在大多数患有EPI的犬中，犬胰脂肪酶免疫反应性浓度较低或检测不到，但用于测量血清PLI浓度的商业测定法（Spec‐cPL和Spec‐fPL）分别对犬和猫的EPI诊断无效，因为它们经过优化，可以检测各自工作范围较高水平的变化。 粪便蛋白水解活性的测量过去曾用于诊断猫狗的EPI。大量其他测试，包括粪便的显微镜检查和苯丙酰胺吸收（BT‐PABA，Bentiromide是一种通过胰凝乳蛋白酶在胰腺中分解的肽，苯甲酰-L酪氨酸-对氨苯甲酸(BT-PABA)）测试，也被用于EPI的诊断。这些测试通常会给出假阳性和/或假阴性结果，其中许多测试不切实际、昂贵或可用性有限，因此不建议用于诊断犬类或猫类EPI。然而，这些测试可能在血清TLI浓度在正常范围内的特殊情况下有用（例如，由于胰管阻塞引起的EPI），但根据临床情况严重怀疑EPI。 组织病理学 胰腺外分泌功能不全是一种功能性诊断，而不是组织病理学诊断，因此组织病理学不适用于犬和猫的EPI诊断。虽然人们认为90%以上的胰腺实质需要被破坏才能出现EPI的临床症状，但几乎不可能准确地确定胰腺萎缩的程度，无论是严重的还是组织病理学的，从而确定腺泡细胞的损失是否导致EPI。组织病理学的实用性仅限于确定EPI（PAA或胰腺炎）的根本原因。即便如此，在已被证明因腺泡萎缩而易患EPI的犬种中（即德国牧羊犬、皮毛粗糙的牧羊犬），组织病理学是多余的。因此，组织病理学应仅用于需要确定EPI病因的非典型病例。 治疗 绝大多数EPI动物需要终生补充胰酶进行治疗，无论是否进行其他治疗。尽管胰酶对消化至关重要，但确实存在消化某些营养物质的替代途径，因此稀有动物（rare animals）可能会补偿胰酶的损失，并且在没有治疗的情况下只表现出最小的临床症状。 表54.1总结了患有EPI的狗和猫的治疗方案。
胰腺酶补充 在绝大多数病例中，补充胰酶是EPI治疗的基石。有几种不同类型的产品可用于动物EPI的管理，它们之间可能存在疗效差异。选择通常包括肠溶制剂、无涂层酶粉（粉末或胶囊）和生胰腺。大多数市售产品含有来源于猪胰腺（以干提取物的形式）的胰腺酶和酶原，而生胰腺（也含有胰腺酶和蛋白酶）通常从牛或猪身上获得。 只有一小部分口服胰腺酶在到达小肠时保持功能完整。据报道，由于酸性pH和/或胃蛋白酶的作用，胃中高达85%的胰酶活性可能会丧失。因此，肠溶制剂已被开发出来，以保护酶免受胃中的降解。关于不同产品治疗EPI的疗效比较，已有相当多的讨论。除此之外，现有研究的结果相互矛盾。一项早期研究表明，肠溶制剂的效果不如未包衣制剂，而最近的一项研究表明，包衣和未包衣产品之间没有差异。然而，这些研究是回顾性的和非对照的。最近的一项盲法、随机、对照试验表明，与接受相同但未经包衣的产品的狗相比，接受肠溶胰蛋白酶产品的犬对治疗的反应更好。因此，肠溶包衣似乎是有益的，尽管这项研究的结果可能不适用于所有肠溶胰酶制剂。在最近对150只患有EPI的猫进行的一项回顾性研究中，不同胰酶产品的疗效没有差异，这表明所有产品的疗效可能相似。 新鲜的生胰腺含有胰酶，可用于有效管理EPI动物。生胰腺应新鲜冷冻成等分试样，每份等分试样应与一顿饭一起使用。生胰腺可能是补充胰酶最经济的选择，但也有一定的局限性。首先，对于大多数所有者来说，处理生胰腺可能很难获得，也很不方便。更重要的是，生的动物组织可能被重要的病原体（如沙门氏菌属、弯曲杆菌属）污染，并可能对人类和动物造成感染风险。由于这些原因，生胰腺不常用于动物EPI的治疗。 所有患有临床EPI的犬和猫都应该接受胰酶治疗。无论使用哪种产品，每顿饭都会添加胰酶。食物与胰酶的预保温是不必要的。起始剂量因制造商而异，但通常在初始治疗和临床症状缓解后对个别患者进行滴定。在许多动物中，剂量可以长期显著降低到最低有效剂量。动物的余生都需要补充酶的治疗。胰腺酶使用的副作用很罕见，但可能包括口腔出血和刺激，通常会随着剂量的减少而缓解。 抗菌药物 一些患有EPI的动物对单独的胰腺酶替代疗法没有反应。在很大比例的EPI动物中，这被认为部分是由于小肠微生态失调和/或细菌过度生长（SIBO，small intestinal dysbiosis），这可能是由于胰腺分泌物的抑菌作用丧失和肠道细菌可以使用的过量未消化食物的存在。然而，对患有EPI的狗使用抗菌材料的研究并没有显示出持续的治疗反应或预后改善。此外，没有研究比较不同抗菌药物在治疗猫狗EPI中的疗效。 由于小肠微生态失调/SIBO被认为在患有EPI的犬中很常见，并且众所周知难以自信地诊断，因此在EPI治疗开始时，抗菌药物通常与胰酶补充一起使用。或者，如果单独使用胰酶治疗反应不佳，可以在治疗方案中添加抗菌药物。常用的抗菌药物包括甲硝唑、泰乐菌素和土霉素，通常至少使用2-4周（见表54.1）。一些动物一生可能需要多个疗程的抗生素。肠道细菌和微生态失调在猫EPI中的作用还不太清楚。该物种的抗菌治疗选择与狗的相似，可用于对补充胰酶和钴胺素治疗没有反应的情况（见表54.1）。 补充钴胺素 如前所述，低钴胺血症和钴胺缺乏症在患有EPI的狗和猫中尤其常见（>80%的病例）。因此，应测量所有EPI动物的血清钴胺浓度。钴胺素缺乏会导致各种气体胃肠道和全身并发症，据报道，严重的低钴胺素血症是患有EPI的犬和患有慢性胃肠道疾病的猫的一个负面预后因素，在该物种中，这种疾病通常与EPI共存。钴胺缺乏症猫的氨基酸代谢出现异常。在最近的一份综述150只患有EPI的猫的出版物中，即使在血清钴胺素浓度正常的猫中，补充钴胺素也会对治疗反应产生积极影响。因此，对患有EPI的犬和猫来说，纠正钴胺素缺乏症都很重要。 由于钴胺素缺乏会导致钴胺素吸收不良，口服补充钴胺素被认为对患有EPI的狗和猫无效。然而，最近的证据表明，口服补充钴胺素在这些情况下可能同样有效。应使用以下剂量方案皮下给药：250–1250μg（取决于动物的大小），每周一次，持续六周，然后在一个月后注射。口服钴胺素应每天250μg（猫）或250–1250μg（犬，取决于体型），持续8周。应在最后一次给药后一个月检查血清钴胺素浓度，然后定期监测（例如，每六个月一次），因为一些动物可能需要重复周期或终生补充钴胺素。 饮食调整 有两个主要的饮食因素被认为对EPI犬的管理至关重要：饮食中的脂肪含量以及膳食纤维的数量和类型。从历史上看，有人建议为患有EPI的犬提供限制脂肪的饮食，因为仅靠酶替代疗法可能无法实现足够的脂肪消化和随后的临床症状解决。在患有EPI的犬中使用低脂饮食所遇到的问题之一是，体重增加可能很难且缓慢实现，尤其是在大型犬种和恶病质犬中。此外，低脂肪饮食可能导致脂溶性维生素缺乏，因为补充酶后脂肪消化率不会正常化。 对患有EPI犬只的研究未能表明任何饮食（包括低脂饮食）比另一种饮食有明显的益处。事实上，不同的饮食似乎更适合不同的犬，这表明应在EPI患者中尝试几种饮食，直到确定最适合特定动物的饮食。因此，目前不建议所有患有EPI的犬常规和独家使用脂肪限制饮食。然而，至少在最初的稳定阶段，应该避免高脂肪饮食。在某些情况下，如果动物的原始饮食是完整和平衡的，那么可能没有必要改变它。脂肪的类型（例如，长链甘油三酯与中链甘油三酯）似乎在治疗反应中也没有发挥关键作用。 一些作者建议患有EPI的犬应该使用高纤维饮食。然而，文献中没有令人信服的证据支持这一建议。由于热量密度低，高纤维饮食可能会阻止低热量动物的体重增加。此外，某些类型的纤维会损害胰腺和刷状缘酶 brush border enzymes的活性，可能导致营养物质的消化率降低。因此，目前不建议患有EPI的犬食用高纤维饮食。 没有任何研究对患有EPI的猫使用特定饮食进行评估。因此，饮食建议主要基于临床经验和对犬的临床经验的推断。如果可能的话，应该避免限制脂肪的饮食，原因与雄性对犬的建议相同。此外，猫是严格的肉食动物，蛋白质和脂肪是它们的主要能量来源，而碳水化合物（在限制脂肪的饮食中经常增加）通常应保持在较低水平。和犬一样，患有EPI的猫可能应该避免高纤维饮食。 组胺-2受体拮抗剂和质子泵抑制剂 一些人推荐组胺-2受体（H2受体）拮抗剂和质子泵抑制剂（PPIs）作为EPI动物的辅助治疗。由于胃pH值低，很大一部分胰酶，尤其是脂肪酶在胃中失活。据推测，抑酸药物可能通过增加胃pH值来减少胰腺酶补充剂在胃中的水解，从而提高疗效。显然，这只适用于未经涂层的酶补充剂和生胰腺。然而，没有研究评估酸抑制在治疗犬猫EPI中的疗效，因此其有效性值得怀疑。此外，可以通过增加酶的剂量或使用具有肠溶包衣的产品来克服由于胃中水解而导致的酶补充剂功效降低的潜在问题。因此，目前不建议常规使用抑酸药物。 预后 尽管绝大多数接受了适当EPI治疗的狗和猫的临床表现都有所改善，但仍有一定比例的犬对治疗反应不佳，原因尚未明确。大约60%的EPI犬和猫对治疗有良好的初始反应，其余动物表现出部分（约20%）或较差（约20%。部分或不良反应通常表现为动物体重不足或大便软。 据报道，患有EPI的狗的中位生存时间约为五年。影响存活率的最重要参数似乎是对治疗的初始反应，初始反应良好的动物平均存活时间几乎是反应不良动物的八倍。因此，对初始治疗反应良好的动物似乎能存活很长一段时间。如上所述，低钴胺血症已被证明是一个负面的预后因素，患有严重低钴胺症的动物存活时间是没有严重低钴胺症的动物的一半。临床症状、特征和不同治疗干预的性质和严重程度似乎没有重要的预后意义。没有关于EPI猫的存活率和预后的数据。
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