一、人体代谢系统: 人体代谢流程图 二、人体新陈代谢:新陈代谢是生物体维持生命的化学反应总称。这些反应使得生物体能够生长、繁殖、保持它们的结构以及对环境作出反应。代谢通常被分为两类:分解代谢可以对大的分子进行分解以获得能量(如细胞呼吸);合成代谢则可以利用能量来合成细胞中的各个组分,如蛋白质和核酸等。代谢是生物体不断进行物质和能量的交换过程,一旦物质和能量交换停止,则生物体的生命就会结束。 辅酶三磷酸腺苷(ATP)的结构,它是能量代谢的核心中间物 ATP的化学结构( ATP含有3个磷酸基团,2个高能磷酸键) 物质与能量代谢、合成与分解代谢的关系(代谢总论与生物能学) 代谢中的化学反应可以归纳为代谢途径,通过酶的作用将一种化学物质转化成另一种化学物质。酶可以通过一个热力学上易于发生的反应来驱动另一个难以进行的反应,使其变得可行;如利用ATP的水解所产生的能量来驱动其他化学反应。一个生物体的代谢机制决定了哪些物质对于此生物体是有营养的,而哪些是有毒的。如部分原核生物利用硫化氢作为营养物质,但这种气体对于部分生物来说却是致命的。代谢速度,亦称代谢率也影响了一个生物体对于食物的需求量。 代谢有一个特点:无论是任何大小的物种,基本代谢途径都是相似的。例如羧酸作为柠檬酸循环(又称为“三羧酸循环”)中的最为人们所知的中间产物存在于所有的生物体,无论是单细胞细菌还是多细胞生物。代谢中所存在的这样的相似性很可能是由于相关代谢途径的高效率以及这些途径在演化史早期就出现而形成的结果。 蛋白质、糖类、脂肪的代谢简化图(在人体细胞内,糖类、脂类和蛋白质具有不同的代谢途径,同一种物质也往往有几条代谢途径,例如,糖、脂质和氨基酸在细胞内部都有各自不同的代谢特点,合成代谢及分解代谢往往在一个细胞内同时进行。各条代谢途径之间,可以通过一些枢纽性中间代谢物发生联系,或相互协调,或相互制约,从而确保生命活动正常进行。) 单细胞生物与多细胞生物代谢区别: 单细胞生物和多细胞生物的代谢方式 三、细胞的能量代谢:生命最大的特征之一就是活跃的能量代谢,也就是无时无刻地进行能量的摄取和消耗。人类身体主要的能量来自于三大营养的氧化,也就是糖、脂肪和蛋白质。能量代谢又称为中心碳代谢(central carbon metabolism,CCM),维持着生命体最基本的生命活动,通常包含糖酵解(EMP)、三羧酸循环(TCA)和磷酸戊糖(PPP)途径,还包括氨基酸、脂质等物质分解产生底物进入三羧酸循环参与代谢的过程。一方面,能量代谢为生命活动提供ATP等能量物质,另一方面,能量代谢也为其他如氨基酸、葡萄糖、核酸和脂肪酸的生物合成提供了丰富的底物。 典型的动、植物细胞模型(细胞是生命代谢的根基) 细胞代谢(基于线粒体的代谢模型) 细胞代谢图简洁版(糖类、蛋白质、脂类、核苷酸代谢) 细胞代谢总图(八大代谢途径) 细胞代谢及其调节、信号转导 线粒体(mitochondrion)生物氧化体系: 生物氧化又称细胞呼吸,是指细胞利用氧分子把代谢物分子中的氢氧化成水,及在酶的催化下把代谢物分子中的碳变成二氧化碳,并将氧化时产生的能量搜集和贮存起来。生物氧化是细胞能量代谢的一部分。 真核生物生物氧化在线粒体中进行,原核生物则在细胞膜上进行。 生物氧化的一般过程( 第一阶段:葡萄糖分解成丙酮酸,同糖酵解反应;第二阶段:丙酮酸进入线粒体,氧化脱羧生成乙酰CoA;第三阶段:三羧酸循环、氧化磷酸化。) 1.线粒体的膜相结构: 线粒体由外至内可划分为线粒体外膜(OMM)、线粒体膜间隙、线粒体内膜(IMM)和线粒体基质四个功能区。处于线粒体外侧的膜彼此平行,都是典型的单位膜。其中,线粒体外膜较光滑,起细胞器界膜的作用;线粒体内膜则向内皱褶形成线粒体嵴,负担更多的生化反应。这两层膜将线粒体分出两个区室,位于两层线粒体膜之间的是线粒体膜间隙,被线粒体内膜包裹的是线粒体基质。 线粒体是在细胞代谢和能量中起着中心作用的胞内细胞器。在整合不同代谢输入、划分关键代谢和细胞命运通路,以及作为高效引擎将营养物输入转化成为能量货币(主要是 ATP)的过程中,这些动态细胞器起到关键作用。从营养代谢物中产生 ATP 被视为是线粒体功能的一个关键方面。通过将这些中间物中的电子传递到线粒体内膜上的呼吸链亚基,即可将柠檬酸循环中的代谢物转化成 ATP。随着电子被转移,质子被泵入内膜空间,从而形成一个生物化学梯。关键呼吸复合体 I、III 和 IV 位于线粒体内膜,并且是利用电子转移产生的电化学能量将质子从基质泵入内膜空间的蛋白单位。分子氧是复合体 IV 的最终电子受体,会还原成 H2O。重要的是,线粒体基质和内膜空间之间的质子失衡会产生一个电化学梯,从而提供促进 ADP 中合成 ATP 的潜在能量。与细胞中其他的产能过程相比,这种高效的能量产生过程(因其依赖于氧,被称为“好氧呼吸”)会在最初的营养物输入时产生最佳能量回馈 (ATP)(如厌氧呼吸,它不需要氧气,并能产生更少量的 ATP;这主要发生在糖酵解和葡萄糖-乳酸转化后)。线粒体功能和能量产生在需要能量的躯体组织和细胞中尤为关键,如脑(神经元)、心脏(心肌细胞)和胰腺(β-胰岛)细胞。线粒体功能对所有细胞都很重要,线粒体功能受损时,会出现疾病。所致疾病的严重程度取决于受影响细胞类型的代谢需求。 线粒体结构(双层膜) 线粒体全貌 2.线粒体氧化呼吸链: 氧化呼吸链,真核细胞ATP生成主要发生在线粒体中。营养物质代谢脱下的成对氢原子以还原当量形式存在,再通过多种酶和辅酶催化的氧化还原的连锁反应逐步传递,最终与氧结合成水。氧化呼吸链由4种具有传递电子能力的复合体组成,包括复合体Ⅰ(NADH-COQ)、复合体Ⅱ(琥珀酸-COQ)、复合体Ⅲ(COQH2-细胞色素c)、复合体Ⅳ(细胞色素c-O2)。 线粒体的主要功能是将代谢物脱下的氢通过多种酶及辅酶所组成的传递体系的传递,最后与氧结合生成水。包括代谢物的脱氢、氢及电子的传递以及受氢体的激活。 由供氢体、传递体、受氢体以及相应的酶系统所组成的这种代谢途径一般称为生物氧化还原链。如果受氢体是氧,则称为呼吸链( respiratatory chain )。 线粒体氧化呼吸链 四、三大营养物质代谢: 脂质代谢: 脂质或脂肪是细胞用作燃料来支持细胞功能的重要高能营养物。此外,脂质还是关键细胞结构(如膜)的重要基本构成要素,同时还参与许多重要的信号转导网络。某些细胞类型(如脂肪细胞)专用于储存脂质,脂质在分解代谢中流动,以在营养或能量不足的条件下支持生物功能。甘油三酯和胆固醇等关键脂质从饮食中获得,必须适当消化和吸收。 脂质代谢(含药物治疗靶点) 注:【胃内脂质包含摄入的游离胆固醇、胆固醇酯、植物甾醇、甘油三酯、磷脂和脂肪酸(见外源性途径)。胃和胰脂肪酶可水解脂质酯。胆汁酸、磷脂和胆固醇是由肝细胞通过特定转运蛋白(ABCG5、ABCG8和ABCB11)分泌到胆管系统内。相反,尼曼-匹克C1样蛋白1(NPC1L1)可促使胆固醇从胆汁转运回肝细胞。胆汁酸和脂质生成复杂的胆汁胶束(biliary micelle),将脂质转运到肠道微绒毛吸收部位。NPC1L1可促使胆固醇进入肠上皮细胞。脂肪酸转运蛋白(如CD36)可调节去酯化脂肪酸和单酰甘油的吸收。胆汁酸一旦离开胶束就会通过回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)被重吸收,并释放到门脉循环中,重新回到肝脏。胆固醇和甘油三酯通过依赖于微粒体甘油三酯转运蛋白和载脂蛋白B48的合成途径被组装成乳糜微粒。乳糜微粒被分泌到肠道淋巴系统内,然后进入胸导管循环。富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒和极低密度脂蛋白[VLDL])在肌肉和脂肪细胞血管床内通过与载脂蛋白胆固醇Ⅱ和脂蛋白脂肪酶(LPL)相互作用被脂解(核心甘油三酯和表面磷脂的水解),从而使脂肪酸内化并在肌肉内被用作能量来源,或者用于合成甘油三酯并在脂肪细胞内储存能量。LPL对乳糜微粒的作用降低了其脂肪酸含量,生成乳糜微粒残体(remnant);同样,VLDL被转化为VLDL残体(中密度脂蛋白[IDL])。 胆固醇的肝脏合成(见内源性途径)始于葡萄糖通过依赖于底物乙酰辅酶A(CoA,CoA是在三羧酸循环中生成)的合成途径转化为丙酮酸。β-羟基-β-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是这一途径的限速酶,可形成角鲨烯和数种固醇中间体,并最终形成胆固醇。通过依赖微粒体甘油三酯转运蛋白发挥作用的合成途径,甘油三酯与胆固醇、胆固醇酯、磷脂、载脂蛋白B-100一起组装VLDL胆固醇颗粒,然后被分泌到循环内。高密度脂蛋白(HDL)是通过胆固醇和磷脂流出(通过膜转运蛋白ATP结合盒转运蛋白A1[ABCA1])到载脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)或者较小的HDL内而形成。HDL胆固醇有一项功能被称为巨噬细胞胆固醇逆转运,而胆固醇从动脉壁泡沫细胞流出到HDL胆固醇是这一功能的一个关键而特殊的部分。低密度脂蛋白(LDL)胆固醇颗粒与LDL胆固醇受体结合,并被清除出血浆。肝脏合成并分泌前蛋白转化酶枯草溶菌素-9(PCSK9),PCSK9与LDL胆固醇受体结合,当被内体和溶酶体内化时,可引起受体的分解代谢。当含有载脂蛋白B的颗粒(包括数量最多的LDL胆固醇分子,以及乳糜微粒和VLDL残体)进入动脉壁、被氧化、被巨噬细胞内化并形成泡沫细胞时,会发生动脉粥样硬化】 碳水化合物代谢: 碳水化合物是由碳、氢和氧 (CHO) 构成的“糖”,可以以简单单体(单糖,如葡萄糖)或更复杂的形式(包括二糖 [如蔗糖]、高度复杂的多糖 [如淀粉])存在。食物消化后,通过释放酶(如唾液淀粉酶)即开始碳水化合物代谢,酶会启动将多糖分解成不那么复杂的糖的过程。继续在小肠内消化,胰腺淀粉酶在其中完成多糖到单糖的分解。葡萄糖是人类饮食中的主要单糖,可满足一个人的多数日常能量需求。 氨基酸代谢 蛋白质分解与氨基酸代谢 五、人体主要代谢途径: 糖酵解过程总览(<Biochemistry>, Mathews) 柠檬酸循环(克雷布斯循环) 三羧酸循环 细胞内经典的糖酵解和TCA(柠檬酸循环或三羧酸循环) 真核生物的呼吸链定位于线粒体内膜 氧化磷酸化、糖酵解和有氧糖酵解(Warburg效应)的区别 磷酸戊糖途径的两个阶段 谷氨酰胺代谢通路 尿素循环在肝脏中进行 脂肪酸合成过程 过氧化物酶体中的β-氧化途径,引自themedicalbiochemistrypage.org 糖异生 一碳单位的来源与互变 六、不同组织细胞的代谢 心肌细胞代谢: 心肌能量代谢 心肌细胞线粒体的结构与功能《心脏生理学:从细胞到循环·(美)L.H.奥佩》 胃壁细胞代谢: 胃的解剖(胃的黏膜分泌为两个独立的区:由胃底和胃体组成的上方区域,泌酸腺区;下方为可分泌促胃液素的胃窦和幽门部。泌酸腺区的分泌细胞产生大多数的外消化液,即胃液。这一区域的主要分泌细胞为可分泌酸和内因子的壁细胞(或泌酸细胞)以及可分泌胃蛋白酶原(胃蛋白酶前体)的主细胞(或消化细胞)) 壁细胞结构 壁细胞分泌胃酸(通过壁细胞分泌小管膜上的质子泵, H+由壁细胞的顶端膜分泌至分泌小管内。含有 ATP 酶的质子泵通过与 K+交换来分泌H+) 内因子的分泌(内因子是由胃分泌的唯一一种生命必需物质,其可促进维生素 B12在回肠末端的吸收。内因子是一种分子量为55 000 kDa的糖蛋白,可与维生素 B12(钴胺素)结合形成复合物。) 胃的粘液—碳酸氢盐屏障:胃表面上皮细胞、泌酸腺的粘液颈细胞、贲门腺和幽门腺共同分泌一种粘液,其主要成分为糖蛋白。粘液覆盖在胃粘膜表面,形成一厚约半毫米的凝胶层。胃内HCO3-主要是由胃粘膜的非泌酸细胞分泌的,仅有少量的HCO3-是从组织间液渗入胃内的。粘液与碳酸氢根离子一起形成粘液碳酸氢盐屏障。当胃酸的H+向胃壁扩散时,它通过凝胶层的速度比其通过水层要慢得多,保证有充足的时间使得H+与由上皮细胞分泌的HCO3-在粘液层中相遇而中和。这样,胃粘膜表面处于中性或偏碱状态,防止胃酸和胃蛋白酶对粘膜的侵蚀。 胃的粘液—碳酸氢盐屏障 肝细胞代谢: 肝脏解剖: 肝脏大体解剖图 肝细胞分类:人体肝细胞可分为5种类型①肝实质细胞即肝细胞;②非实质细胞,包括贮脂细胞(Ito细胞)、血窦内皮细胞、Kupffer细胞(枯否细胞)和陷窝细胞。肝脏内的生化反应绝大部分在实质肝细胞完成。 肝细胞模型图 肝细胞代谢: 肝细胞代谢【肝细胞中进行着一些非常重要的反应,如调节血糖平衡的主要是胰岛素和胰高血糖素(肝细胞A);糖类代谢(肝细胞B)、糖类向脂肪、蛋白质的转化(肝细胞C)】 肝脏胆固醇代谢: 消化道腔内胆固醇的外源性和内源性来源(在肝脏中,胆固醇被代谢成胆汁酸,并通过肝胆途径分泌到胆汁中) 肝细胞脂质代谢通路 脂质代谢通路 肠上皮细胞代谢: 肠柱状上皮细胞模式图 肠道吸收葡萄糖原理:在小肠上皮细胞刷状缘上,存在着与细胞膜结合的Na+-葡萄糖联合转运体(SGLT1),当Na+经转运体顺浓度梯度进入小肠上皮细胞时,葡萄糖随Na+一起被移入细胞内,这时对葡萄糖而言是逆浓度梯度转运。这个过程的能量是由Na+的浓度梯度(化学势能)提供的,它足以将葡萄糖从低浓度转运到高浓度。当小肠上皮细胞内的葡萄糖浓度增高到一定程度,葡萄糖经小肠上皮细胞基底面单向葡萄糖转运体(glucose transporter,GLUT2)顺浓度梯度被动扩散到血液中。小肠上皮细胞内增多的Na+通过钠钾泵(Na+-K+ATP酶),利用ATP提供的能量,从基底面被泵出小肠上皮细胞外,进入血液,从而降低小肠上皮细胞内Na+浓度,维持刷状缘两侧Na+的浓度梯度,使葡萄糖能不断地被转运。 肠上皮细胞吸收葡萄糖的机制(GLUT2是细胞基底面上的葡萄糖转运载体,Nat/K + ATPase 是钠钾ATP水解酶。) 肺泡细胞代谢: 肺泡结构示意图 肺泡与毛细血管之间的气体交换(氧气进入血液,二氧化碳进入肺泡) 细胞呼吸产生的二氧化碳进入血液如何运输: 细胞有氧呼吸产生的二氧化碳经自由扩散进入血液中后,通过三种方式进行运输。1.溶于水(物理性溶解)2.与水反应,生成碳酸氢根与氢离子(主要方式)3.与血红蛋白结合生成氨基甲酰血红蛋白。三种方式“溶”于血液,经静脉回心后,通过肺动脉进入肺,在肺泡“析出”二氧化碳后通过呼吸排出体外。 血液运输二氧化碳的三种方式,其中碳酸氢根是最主要的方式 肺泡液体吸收的机制:下图显示与钠、水吸收有关的远端肺上皮细胞包括细支气管上皮细胞、肺泡 I 型上皮细胞和肺泡 Il 型上皮细胞。有研究表明这些上皮细胞的顶膜侧分别存在ENaC ,CFTR ,AQP5 ,CNG四种通道。Na+、CI+通过这些通道被吸收进入细胞中,继而通过细胞基底侧 Na +- K +- ATP酶将Na+吸收入间质。钠从肺泡腔主动转运入血,引起水依渗透压梯度吸收入血,这是肺泡液体吸收的主要机制。在正常和受损的肺脏,Na+跨肺泡上皮细胞的转运引起的肺泡液体吸收受细胞顶侧钠通道、氯通道和基底外测 Na+- K+- ATP 酶的调节。Na +-K+- AT P 酶位于肺泡上皮的基底侧,在肺水清除方面具有重要作用,Na+ -K+- ATP 酶高表达能增加液体的吸收。 远端肺上皮细胞的水盐代谢(ENaC .上皮细胞钠离子通道;CFTR .囊性纤维化跨膜通道调节因子;AQP5.5型水通道蛋白;CNG ,环核苷酸门控型阳离子通道) 肾细胞代谢: 肾小管上皮细胞转运离子概况: 肾小管细胞(近曲小管细胞、粗升支细胞、远曲小管细胞、集合管α-润细胞、集合管主细胞)泌氢、重吸收钠、钾、氯离子及葡萄糖、碳酸氢根 肠道、肾脏细胞吸收葡萄糖机制: 肠上皮细胞和肾近曲小管上皮转运葡萄糖机制(葡萄糖通过同向协同运输(主动运输的方式之一)进入小肠上皮细胞和肾小管上皮细胞,由Na+电化学梯度提供能量)SGLT:钠-葡萄糖协同转运蛋白;GLUT:葡萄糖转运体。 钠-葡萄糖协同转运蛋白 (SGLT) 是一类存在于小肠粘膜和肾脏近曲小管中的葡萄糖转运蛋白家族,借钠-钾-ATP 泵所提供的能量转运葡萄糖,使葡萄糖能够重新进入血液循环,完成肾小管对葡萄糖的重吸收,对维持体内的血糖平衡具有关键作用。在人体中,SGLT 主要分为 SGLT-1 和 SGLT-2 两种亚型。SGLT-2 主要分布在肾脏近曲小管 S1 段,其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成 90% 葡萄糖的重吸收。 CO2/HCO3-酸碱缓冲体系:CO2/HCO3–是机体中最主要的酸碱缓冲体系,提供了机体中约70%的酸碱缓冲能力。生理条件下,血液中[HCO3–]约为24 mM,血液pH为7.4左右。机体每天通过饮食会摄入过量的酸,这些过量的酸必须排出体外,以维持机体内环境的酸碱稳态,而肾脏在此过程中起着至关重要的作用。肾小管上皮细胞负责将过量的酸分泌至尿液中排出体外,同时通过重吸收作用将肾小球滤过的HCO3–全部回收。肾小管HCO3–重吸收功能失常导致各种疾病。在肾脏中,约80%的HCO3–重吸收由近端肾小管完成。 CO2/HCO3-酸碱缓冲体系(近端肾单位,泌H+分泌,重吸收HCO3–) 肺、肾共同调节人体碳酸氢根维持酸碱平衡 七、代谢组学: 代谢组是指生物体内源性代谢物质的动态整体。而传统的代谢概念既包括生物合成,也包括生物分解,因此理论上代谢物应包括核酸、蛋白质、脂类生物大分子以及其他小分子代谢物质。但为了有别于基因组、转录组和蛋白质组,代谢组之前只涉及相对分子质量约小于1000的小分子代谢物质,现在以上几种物质均有囊括。 机体的代谢物是基因表达的最终产物,从理论上讲基因决定着代谢物的组成,而实际过程却受到多种因素的调控。与基因相比,代谢可以称之为基因与环境的结合体,环境的变化如饮食、作息、用药等会影响代谢物的即时变化。 组织/细胞的系统生物学框架,涵盖了基因组、转录组、蛋白组、代谢组,脂质组等 代谢组学表现机制 八、生物体代谢的进化: 生物进化树(进化树显示所有来自生物三域中的生物体有着共同的祖先。细菌显示为蓝色,真核生物显示为红色,而古菌显示为绿色。一些生物门的相对位置也都在进化树周围标示出来) 如前所述,代谢的中心途径,如糖酵解和三羧酸循环,存在于三域中的所有生物体中,也曾存在于“最后的共同祖先”中。共同祖先细胞是原核生物,并且很可能是一种具有广泛的氨基酸、糖类和脂类代谢的产甲烷菌。这些古老的代谢途径之所以没有进一步进化,其原因可能是途径中的反应对于特定的代谢问题已经是一个优化的解决办法,可以以很少的步骤而达到很高的效率。第一个基于酶的代谢途径(现在可能已经成为嘌呤核苷酸代谢中的一部分)和之前的代谢途径是原始的RNA世界的组成部分。 |
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