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CK注：更多关于性别决定和分化的讨论： 关于DSD相关知识的基础： WE14笔记 l 2021性别决定和性别分化（全）** WE14笔记 l 2021染色体性别** WE14笔记 l 2021性腺和性腺性别** WE14笔记 l 2021表型或解剖学性别** WE14笔记 l 2021性心理发育** WE14笔记 l 2021下丘脑-垂体-性腺轴的青春期前发育（全）** 特纳综合征及其变体**
Klinefelter综合征及变体**
45,X/46,XY镶嵌和变体**
卵睾DSD:46,XX/46,XY嵌合体和变体** DSD被定义为“染色体性别、性腺性别或解剖性性别发育不典型的先天性疾病（congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal, or anatomic sex is atypical）”【Arch Dis Child. 2006;91: 554–563】。该定义的范围很广，足以涵盖泄殖腔外露等非内分泌疾病，但又足够具体，不包括例如青春期疾病。引入术语DSD的共识声明，进一步建议按核型对DSD进行分类:尽管核型并不能定义一个人的性别，但快速评估核型对于检查重点并开始就可能的原因和结果向家庭提供建议是一个非常有用的步骤。 46,XY DSDs可分为：
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睾丸发育障碍可有一系列表型和表现。 在不同程度睾丸发育不良的患者中，已描述了几种单基因疾病。表1总结了这些因素，并且已经讨论了其中许多因素在发育中的作用(参见“睾丸决定”)。尽管相关特征有时有助于指导遗传分析，但通常情况没有其他发现，目前仅在约20%-40%的46,XY睾丸发育不良患者中作出遗传诊断。表1 参与DSD的重要基因概述 a可能包括关键基因的染色体重排也包括在内。b注意:患者CYP21突变为杂合子。 ACTH，促肾上腺皮质激素；AD，常染色体显性(常为新发突变)；AIS，雄激素不敏感综合征；AR，常染色体隐性；BPES，睑下垂-上睑下垂-内眦赘皮综合征/ blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome；CAH，先天性肾上腺增生；CYP，细胞色素P450酶；DHEA，脱氢表雄酮；DHT，双氢睾酮；DOC，11-脱氧皮质酮；DSD，性发育障碍；17-OHP, 17-羟孕酮；LHCGR、黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体；OMIM，在线人类孟德尔遗传；SERKAL，肾脏、肾上腺和肺发育不良的性别反转/ sex-reversal with kidney, adrenal, and lung dysgenesis；SLD，性别限制型显性；TF，转录因子；WAGR,Wilms瘤、无精子症、泌尿生殖系统异常和精神发育迟滞。J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2447–2454 SF1(由NR5A1编码)是核受体超家族的一员，调控至少30个与性腺发育、肾上腺发育、脾脏发育、类固醇生成和生殖有关的基因的转录【Mol Cell Endocrinol. 2011;336:198–205；J Clin Invest. 2014;124(5):2071–2075】。NR5A1突变首次报告时在两个46,XY个体中，这些个体具有女性外生殖器、持续性苗勒管结构和原发性肾上腺功能衰竭【Nat Genet. 1999;22(2):125–126；J Clin Endocri-nol Metab. 2002;87:1829–1833】。第一个变体是SF1的P-box初级DNA结合区中的新杂合p.Gly35Glu变化；第二个是A-box二级DNA结合区隐性遗传的纯合子p.Arg92Gln突变(图1)。这些变化导致DNA结合受损。性腺联合肾上腺表型并不常见，最初认为似乎SF1的破坏是人类DSD的罕见原因。图1 类固醇生成因子1 (SF1)示意图显示与性腺表型相关的关键结构域和突变 
Gly35Glu(杂合)和Arg92Gln(纯合)变化会影响该蛋白的DNA结合区，并与显著的男性化不足、性腺发育不良、苗勒管结构和原发性肾上腺功能衰竭相关。杂合子移码(三角)和无义突变(星)以及错义突变已在46,XY个体(具有一系列性发育障碍/DSD表型)(结构图下方)和原发性卵巢功能不全妇女(结构图上方)中进行描述。Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29:607–619; J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:991–999 然而，在过去十年里，情况有所不同，在肾上腺功能正常的个体中，NR5A1中单等位(杂合)无义、移码和错义突变的数量不断增加，与46,XY DSD疾病谱有关(见图1)【Mol Cell Endocrinol. 2011;336:198–205；J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:991–999；J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:991–999；Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015;29(4):607–619】。这些变化通常导致SF1的单倍体不足。- 可见一系列表型，最常见的是轻度性腺发育不良伴显著受损的男性化，其中约15%的病例发现SF1改变【Mol Cell Endocrinol. 2011;336:198–205】。
- 这些变化通常是新出现（de novo）的，但可能以性别限制的显性方式(即母亲携带突变但未受影响)从母亲遗传，甚至从父亲遗传，偶尔可能是常染色体隐性遗传【J Clin Endocri-nol Metab. 2002;87:1829–1833】。在某些情况下，有卵巢功能不全家族史， 并且该家族中的女性在将来可能有发展为卵巢功能不全的风险【N Engl J Med. 2009;360:1200–1210】。
- 在一些严重尿道下裂和睾丸未降(~5%)、双侧无睾症和阴茎小的男孩中以及在不孕症的男性中也报告了SF1功能的丧失(~2%)【Eur J Endocrinol. 2009;161: 237–242】。还提出了其他基因的寡基因效应会影响表型。因此SF1活性的可变丧失主要与人类睾丸或卵巢功能障碍的不同程度相关。
- 肾上腺功能可能需要长期监测，但目前肾上腺功能不全似乎并不普遍。
- 此外，还描述了脾异常，范围从无脾症到多脾症【J Clin Invest. 2014;124(5):2071–2075；Clin Genet. 2017;92(1):99–103】。尽管其在NR5A1突变患者中的患病率目前尚不清楚，但考虑到(功能性)无脾症可能具有的严重后果，建议通过超声评估脾解剖结构和功能并搜索血液中的Howell-Jolly小体。
- 确定不同家族中的分子基础对于咨询可能很重要，尤其是关于卵巢功能不全的潜在风险，以及对于确定可能需要监测潜在雄激素功能不全或随着年龄增长生育率下降的男性可能很重要。
- NR5A1突变也可导致卵睾DSD(参见“卵睾性发育障碍”)。
WT1 (11p13)是一种在发育中的生殖嵴、肾、性腺和间皮中表达的四锌指转录因子【Clin Genet. 2017;92(1):99–103】。WT1蛋白有几种不同的亚型，在性发育中具有复杂的作用，如前所述和图2所示。通过对WAGR综合征、Denys-Drash综合征和Frasier综合征患者的各种WT1突变的描述，证实WT1在人类睾丸发育中的重要作用。图2 示意图显示+KTS亚型的WT1结构以及与外显子5和外显子9(添加赖氨酸、苏氨酸和丝氨酸)相关的变化 与Denys-Drash综合征相关的许多点突变位于锌指2和3内(尤其是Arg394)。影响外显子9剪接位点的突变与Frasier综合征相关。Arch Dis Child. 1999;81:365–369 WAGR综合征 是由染色体11p13的一个区域缺失引起的【Pediatrics. 2005;116:984–988】。由此产生的表型很可能是WT1的单倍剂量不足以及与眼睛发育有关的发育基因如PAX6缺失的结果【Cytogenet Cell Genet. 1979;24(3):185–192.】。 肾异常包括约一半儿童的儿童期Wilms瘤；肾发育不全已有报道，肾功能不全常发生于青春期后。 泌尿生殖系统异常通常相对较轻，包括双侧隐睾、小阴茎，偶有尿道下裂。 无虹膜或虹膜发育不全需要仔细的眼科支持，并可能发生白内障或角膜混浊。 - 染色体缺失较大时可发生发育迟缓，如果缺失较大且包括BDNF基因(WAGRO综合征)，则肥胖可能是一个特征。
Denys-Drash综合征 特征为性腺发育不良、严重的先天性或早发性肾病(如弥漫性系膜硬化)和易患Wilms瘤【Cell. 1991;67:437–447】。 Denys-Drash综合征的大多数46,XY患者在新生儿期表现为生殖器模糊或严重的阴茎阴囊型尿道下裂（penoscrotal hypospadias），但也已描述典型的男性或女性生殖器外观。 苗勒管结构的存在与否取决于支持细胞功能障碍的程度。 Denys-Drash综合征通常由WT1的杂合从头点突变引起，这些突变对野生型蛋白的功能具有显性负面影响。这些点突变通常影响WT1的DNA结合区(锌指)。 早发性肾衰竭的风险较高，且Wilms瘤通常在出生后数年内发生。 生殖细胞肿瘤的风险增加【Endocr Rev. 2006;27(5):468–484】。 - 据报道，在阴囊型尿道下裂伴隐睾的男孩中，WT1突变的患病率高达7%【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E1131–E1136】。
Frasier综合征： 通常由WT1外显子9供体剪接位点的杂合突变引起。这些变化预计将导致WT1+KTS亚型与-KTS亚型比值失衡。 Frasier综合征的典型特征是性腺呈条索状，女性表型为46,XY，具有苗勒管结构，以及晚发型肾病(即局灶性节段性肾小球硬化)，通常在10-20岁进展为肾衰竭。 - Frasier综合征患者发生性腺肿瘤(生殖腺细胞瘤和生殖细胞瘤)的风险很高【Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(4):271–276】。
实际上，Denys-Drash综合征和Frasier综合征可能代表了一系列表型，而不是不同的疾病【Kidney Int. 2014;85:1169–1178】。这些疾病的严重形式可表现为先天性肾病综合征，而较轻的变异型已有报告，例如，在尿道下裂伴迟发性肾病的患者中【J Pediatr. 2001;138:421–424】。总之，这些病例强调了在46 XY DSD中考虑这一诊断以及在患者中进行尿蛋白分析的重要性。Meacham综合征 - 即DSD、心脏缺陷和膈疝，也可能由WT1的变化引起【Am J Med Genet A. 2007;143A:2312–2320】。
WT1突变患者的管理包括监测和治疗肾功能及评估Wilms瘤，以及在不能监测性腺的情况下，对Frasier综合征的个体和Denys-Drash综合征伴Y染色体患者进行性腺切除术【Sex Dev. 2011;5:167–180】。GATA4是一种参与睾丸和心脏早期发育的四锌指转录因子。在一系列心脏缺损(如房间隔和室间隔缺损)中，GATA4单倍性或杂合性功能丧失变化已得到充分证实。最近，杂合子GATA4突变已显示可引起睾丸发育不良伴或不伴心脏异常【Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;102:1597–1602】。这些突变可由母亲以性别限制性的显性方式传播。报告的变化可能会破坏GATA4与其辅因子GATA 2之友(friend of GATA 2/FOG2，也称为ZFPM2)之间的相互作用。GATA2之友(Friend of GATA2/FOG2):ZFPM2。FOG2是GATA4的关键共调节因子，已在46,XY性腺发育不良个体中描述编码FOG2基因(ZFPM2)的错义突变【Genome Biol. 2016;17(1):243；Hum Mol Genet. 2014;23:3657–3665；Fertil Steril. 2015;103(5):1297–1304】。点突变影响与GATA4的相互作用，之前已在心脏缺陷患者中描述一些点突变，强调了GATA4/FOG2复合物破裂后性腺和心脏表型的外显率可变。染色体盒同源物2: CBX2（Chromobox Homolog 2）。染色体盒同源物2 (CBX2)是多蜂房/Polycomb蛋白M33的人类同源物。其基因缺失导致小鼠XY性别反转（XY sex reversal）。在一例46,XY女孩(有子宫和卵巢)中描述了CBX2功能丧失突变，该女孩经产前核型分析诊断，但目前人类CBX2变体/突变很罕见【Am J Hum Genet. 2009;84:658–663】。Y染色体性别决定区:SRY（Sex-Determining Region of the Y Chromosome）。导致确定SRY为主要睾丸决定基因的事件序列以及SRY在睾丸发育中的作用在前面已有描述。SRY是一种204-氨基酸HMG box转录因子，由Y染色体(Yp11.3)上的单个外显子编码(见图3)【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。在46,XY性腺发育不良患者中发现SRY失活突变，证实了该因子在人类睾丸决定中发挥的关键作用【Nature. 1990;348:452–454】。图3 (A)XXSRY+小鼠(右)具有睾丸发育和雄性表型，提供了SRY(SRY)是睾丸决定基因的确凿证据。(左)显示一只正常的XY雄性同窝仔，以供比较。图3(B)与DNA结合的SRY高迁移率族(HMG/high-mobility group)盒结构模型。HMG结构域包含三个α-螺旋(红色)，呈L形构象。SRY的这个区域与DNA的小凹(绿色)结合，使其弯曲和展开。Endocr Rev. 2003;24:466–487大约10%的完全形式46,XY性腺发育不良的个体存在SRY失活突变。大多数突变发生在SRY蛋白的HMG box DNA结合结构域(图4)， 参与DNA结合和弯曲的一个区域【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。在5’和3’侧翼区域发生罕见突变【Am J Hum Genet. 1992;51:979–984】。HMG盒含有至少两个结合钙调素/exportin 4和importin B的核定位信号。SRY的 HMG box中这些核定位信号域的突变导致SRY蛋白不能转运到细胞核中，胞核进口和出口的细微改变可导致XY性腺发育不良【Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:E3567–E3576】。大多数SRY突变个体是没有青春期发育的女孩(Swyer综合征)。该组中睾丸肿瘤的风险较高。图4 人SRY和SOX9蛋白结构及报道突变的选择 
(A)SRY简图。高迁移率族(HMG/ high-mobility group)盒是一个80个氨基酸的DNA结合结构域，两端都有核定位信号(NLS/ nuclear localization signals)，其中一个结合钙调素(CaM)或exportin-4，另一个结合importin-β(imp-β)。SRY的最后七个氨基酸可以与SRY相互作用蛋白1 (SiP1)中发现的任一PDZ结构域结合。实心圆圈表示SRY蛋白中报告的影响睾丸发育并聚集在HMG盒内的错义突变。SRY的无意义和移码突变用实心三角形表示。(B)SOX9示意图。SOX9有一个带有两个NLS的HMG盒，类似于SRY。然而，与SRY不同，SOX9由三个外显子编码，与热休克蛋白70 (HSP70)结合，并在羧基末端具有反式激活结构域。实心圆圈(错义)和实心三角形(无义和移码)表示导致46,XY DSD和弯肢骨(campomelic)发育不良的特定突变。仅在46,XY男性中引起弯肢骨(campomelic)或骨表型或影响46,XX女性的突变用开放三角形表示。 常染色体SOX9基因(17q24-q25)的杂合突变会导致弯肢骨/campomelic发育不良【Nature. 1994;372:525–530；Cell. 1994;79:1111–1120】。这种情况的特征包括长骨弯曲、肩胛骨发育不良、骨盆变形、11对肋骨、小胸廓、腭裂、巨头畸形、小颌畸形、眼距宽以及各种心脏和肾脏缺陷。呼吸窘迫导致的死亡通常发生在新生儿期，但已有长期存活的报告。SOX9是一个重要的睾丸决定基因，是SRY下游睾丸决定的关键调节因子(参见“睾丸决定”)。与这一假设一致，在46, XY具有杂合SOX9突变的患者中，有四分之三的患者具有发育异常的性腺，但可观察到多种生殖器表型，从典型的男性到典型的女性外观【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。对46, XY具有不明确外生殖器或女性外生殖器的患者的性腺进行组织学检查，显示出类似的多种性腺表型，包括条索性腺、发育异常睾丸、卵睾，甚至卵巢。可能存在也可能不存在苗勒管结构，这取决于性腺发育异常的程度。46,XX具有SOX9突变女性具有正常的外生殖器和明显正常的卵巢。在对三例具有平衡从头相互易位（balanced de novo reciprocal translocations）的患者进行研究后，将弯肢/campomelic发育不良(46,XY DSD)的基因座定位至17q24.3-q25.1，并根据小鼠中的表达研究，提出SOX9为候选基因。随后，在伴有或不伴有性腺发育不良的弯肢/campomelic发育不良患者的SOX9中检测到错义、无义、移码和剪接接头突变【Endocr Rev. 2003;24:466–487】。这些突变通常是杂合的从头(de novo)变化。在一个家系中，由于亲本SOX9突变的种系嵌合性，多个同胞可受到影响【Hum Mol Genet. 1996;5:1625–1630】。有报道，在两个受影响的46,XY同胞中，该家系的性腺表型不同:其中一个有发育异常性腺；另一只据报道卵巢正常。SOX9基因有3个外显子和2个内含子；它编码一个509-残基蛋白质，含有一个与SRY蛋白具有71%同源性的HMG盒和一个C-末端反式激活结构域(见图22)。与大多数突变位于HMG盒内的SRY突变不同，SOX9突变位于整个蛋白质中，功能域和表型之间几乎没有关系。破坏SOX9启动子上游调控元件的染色体易位可能与不太严重的表型或无性腺异常的弯肢骨/campomelic发育不良相关，或与无骨骼表型的46,XY DSD相关。允许残留DNA结合和反式激活的杂合性变化也可能与acampomelic变体和不同程度或无DSD有关。SOX8 (16p13.3)与SRY和SOX9密切相关，在人睾丸决定的早期阶段，在睾丸支持细胞和睾丸间质细胞中与NR5A1和SOX9共表达。最近在睾丸发育不良个体中发现了SOX8缺失和点突变，有时是染色体16p缺失综合征的一部分。在具有一系列生殖表型(包括少精子症和原发性卵巢功能不全)的个体中也发现了SOX8罕见变体的富集【Hum Mol Genet. 2018;27(7): 1228–1240】。MAP3K1是参与器官发生的多种激酶信号通路之一，已在睾丸发育受损的几个家族和个体中描述了MAP3K1的杂合剪接位点或点突变【Am J Hum Genet. 2010;87:898–906】。MAP3K1在小鼠早期睾丸索和睾丸支持细胞中表达，已描述MAP3K1破坏的多种表型，范围从46,XY完全睾丸发育不良到尿道下裂和伴有隐睾的小阴茎。家族性病例具有明显的常染色体显性遗传。MAP3K1突变可能是46 XY DSD更常见的原因之一，建议对所有46 XY完全或部分性腺发育不良的患者进行常规筛查【Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(2):253–259】。已报告一例46,XY DSD患者出现纯合子ESR2突变，其特征为缺乏性腺、子宫和阴道，以及畸形特征、眼睛异常和肛门闭锁；在两个具有46,XY完全和部分性腺发育不良但无综合征特征的个体中鉴定出杂合突变【Genet Med. 2018;20(7):717–727】。假设ESR2变体可能通过非经典信号导致MAPK通路活性增加，从而改变性腺命运（fate）。双性人相关和单克隆抗体3相关转录因子1: DMRT1/ Doublesex-Related and Mab3-Related Transcription Factor 1。DMRT1是一种在果蝇(双性人基因)和秀丽隐杆线虫(Mab3)中具有性别特异性同源物的基因，在性腺发育早期表达，在支持睾丸发育中起重要作用【Genes Dev. 2000;14:2587–2595】。染色体9p24-pter含DMRT1区域的缺失与46,XY性腺发育不良有关【Eur J Hum Genet. 2009;17:1439–1447】。最近，在46,XY DSD患者中观察到DMRT1部分缺失和显性-负性点突变【Nat Struct Mol Biol. 2015;22:442–451】。46,XY性腺发育不良与婴儿猝死综合征之间的关联在一个大的Amish家族中被表征，并命名为婴儿猝死-发育不良睾丸(SIDDT/ sudden infant death, dysgenetic testes)【Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:11689–11694】。导致这种常染色体隐性疾病的基因TSPYL1编码一种功能未知的蛋白，可能参与染色质重塑。在46,XY DSD患者中描述了TSPYL1的其他变体【Fertil Steril. 2009;92:1347–1350】。沙漠刺猬:DHH/ Desert Hedgehog。hedgehog信号通路在神经元、骨骼和内分泌发育的许多方面发挥重要作用。沙漠刺猬基因(DHH/ desert hedgehog gene)的纯合子突变最初报告于一名部分性腺发育不良伴小神经束神经病的患者【Am J Hum Genet. 2000;67:1302–1305】。随后，在完全性46 XY性腺发育不良或更常见的Leydig细胞缺陷的患者中发现了许多DHH变化，伴有或不伴有明显的神经系统特征【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:E1022–E1029；Genome Biol. 2016;17(1):243】。SAMD9。SAMD9是一种负调控生长发育的内体蛋白。据报告，SAMD9中的功能增益变体会导致睾丸功能受损和46 XY DSD，是复杂多系统生长受限疾病MIRAGE综合征(脊髓发育不良、感染、生长受限、肾上腺发育不全、生殖器表型、肠病/ myelodysplasia, infections, restriction of growth, adrenal hypoplasia, genital phenotypes, enteropathy)的一部分【Nat Genet. 2016;48(7):792–797；J Clin Invest. 2017;127(5):1700–1713】。儿童通常为早产，死亡率较高。由于单体7或SAMD9自身继发性躯体功能丧失变化导致的躯体抢救可改变表型，但单体可能与骨髓增生异常综合征的发生有关。睾丸表型最可能代表睾丸间质细胞缺陷【J Clin Invest. 2017;127(5):1700–1713】。Aristaless相关同源盒，X连锁基因:ARX(Aristaless-Related Homeobox, X-Linked Gene)。ARX是一种在神经元迁移中起核心作用的转录因子，Arx敲除小鼠有严重的髓鞘形成缺陷。在X连锁无脑回畸形-生殖器不明确(XLAG/ lissen-cephaly ambiguous genitalia)综合征中发现了ARX突变【Nat Genet. 2002;32:359–369】。这种不寻常形式的无脑回畸形与严重癫痫和热不稳定有关。生殖器异常很可能代表了Leydig细胞功能的缺陷。在无明显DSD的神经功能缺损(如婴儿痉挛)患者中，已描述了其他ARX突变。MAMLD1：Mastermind-Like Domain-Containing 1。MAMLD1(以前称为CXORF6)是X染色体上的一个基因，它编码一种在发育中的睾丸中表达的蛋白质。最初在孤立性严重尿道下裂的男孩中描述MAMLD1的半合子突变，但此后描述了一系列表型，但尚不清楚所报告的MAMLD1突变是否足以解释所有个体的表型【Nat Genet. 2006;38:1369–1371；PLoS ONE. 2012;7:e32505；PLoS One. 2015;10(11):e0142831】。MAMLD1断裂导致胎儿睾丸间质细胞发育和功能缺陷。生殖器发育异常与许多染色体缺失、重复和重排有关。最常见的变化是9p24-pter(影响DMRT1，如前所述)、10q25-qter和Xq13的缺失以及Xp21的重复。10号染色体(10q25-qter)末端缺失常与泌尿生殖系统异常有关，有时还与完全性腺发育不良有关【Am J Med Genet. 1999;86:1–5】。尚未鉴定出该位点的基因；FGFR2是一个候选者。Xq13.3和16p号染色体末端缺失会导致α-地中海贫血精神发育迟缓(ATR/α-thalassemia mental retardation)综合征，可能作为表型的一部分出现性腺发育不良【Hum Mol Genet. 2011;20:2213–2224】。Xq 13.3基因座包含转录因子基因ATRX(也称为XH2或XNP)。SOX8基因位于16p上，该位点的重排与性腺发育和/或功能受损的多种疾病有关(见前面的讨论)【Genomics. 2000;63:108–116；Hum Mol Genet. 2018;27(7): 1228–1240】。含有DAX1 (NR0B1)基因的Xp21.3区域的重复可导致46,XY部分或完全性腺发育不良【Nature. 1998;391:761–767】。前面讨论了DAX1和WNT4途径(重复1p35)在对抗睾丸发育中的作用(参见“生殖系统的发育”)。使用阵列比较基因组杂交或单核苷酸多态性(SNP)分析的其他几项研究已有报道，并提出了睾丸发育不良的其他候选区域【PLoS ONE. 2011;6:e17793.】。除了前面概述的特定综合征外，在许多独立综合征中还可见不同程度的睾丸发育不良和生殖器发育受损(如尿道下裂、隐睾、阴囊转位)。在某些情况下，已确定了遗传基础，但在许多情况下，原因不明。46,XY DSD的综合征相关性可能比最初认为的更普遍，已在其他文献中进行了详细综述【J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E348–E355；Nat Rev Endocrinol. 2014;10:476–487】。46,XY DSD常与子宫内生长受限有关(IUGR/ intrauterine growth restriction)【J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(3):1044–1050】。有报告单卵双胞胎可表现出不同的生殖器发育，生长受限的双胞胎之一有不明确的生殖器，较大的双胞胎表现为正常男性。这种关联的机制尚不清楚，可能是共同的遗传原因，也可能是影响胎儿生长、胎盘功能和生殖发育的常见表观遗传学或体细胞发育事件。46,XY DSD的更常见遗传原因(如SRY突变、SF1突变、雄激素受体突变和类固醇生成酶突变)在这组IUGR患者中罕见发现。导致LH和FSH功能不全的性腺功能减退的主要原因通常不会导致尿道下裂，因为胎儿睾丸类固醇生成的早期阶段是自主的或由hCG驱动的。然而，男孩可合并有中枢性缺陷、尿道下裂或DSD，已报告了几种基因的潜在致病变体/突变，可能在多个水平上影响HPG轴(如CHD7、ANOS1/KAL1、WDR11、PROK2、PROKR2、FGF8和FGFR1)【Genome Biol. 2016;17(1):243；Genome Biol. 2016;17(1):257】。全外显子阵列和下一代测序方法已鉴定出睾丸发育相关基因中的潜在致病性变体(如WWOX)，但其中一些发现的意义尚不清楚。此外，从这些方法中获得的数据表明，涉及一个以上基因变化的寡基因效应也可能与性腺发育不良相关，或在某些情况下可能影响表型的严重程度【Genome Biol. 2016;17(1):243；Hum Mutat. 2018;39(1): 124–139；L, etal. Broad phenotypes in heterozygous NR5A1 46,XY patients with a disorder of sex development: an oligogenic origin? Eur J Hum Genet. 2018】。
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