 多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，以骨髓中异常克隆浆细胞为主要特征，异常克隆浆细胞的生长可引起破坏性骨病变、急性肾损伤、贫血和高钙血症。过去的二十年里，随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物、单克隆抗体及自体造血干细胞移植的出现，多发性骨髓瘤的治疗方法也不断增加。 多发性骨髓瘤诊疗的创新体现在哪些方面？请您从“创新”的角度谈谈介绍多发性骨髓瘤的国际进展与突破？ 邱录贵教授： 2022年多发性骨髓瘤的创新性进展聚焦在免疫治疗的应用及突破性疗效。从2015年达雷妥尤单抗（CD38单克隆抗体）上市后，多发性骨髓瘤进入免疫治疗时代。 肿瘤的免疫治疗主要分为三大类。一是单克隆抗体靶向治疗。以CD38单克隆抗体为例，通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP）等多重机制发挥免疫抗肿瘤作用。 2022年达雷妥尤单抗的临床研究主要更新了多个一、二线治疗的长期数据。无论是复发/难治的多发性骨髓瘤还是初诊的多发性骨髓瘤、无论是适合移植还是不适合移植的患者，达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂都显著延长了患者的无进展生存期和总体生存期。多发性骨髓瘤的D-Rd方案一线治疗老年患者的中位无进展生存期可达5年以上，中位总生存期达8年以上，这是多发性骨髓瘤治疗的重要突破。 另外引人注目的是以BCMA和GPRC5D为靶点的CAR-T细胞疗法、双靶点抗体和ADC 药物的进展。 BCMA/CD3双抗已通过美国FDA批准，II期临床应用结果显示有效率接近70%，且部分患者可达到深度缓解，这是一个非常重要的突破。除此之外，已有两个 BCMA CAR-T细胞产品上市，其中双结合位点的BCMA CAR-T细胞产品的II级临床研究获得了95% 以上的有效率，约70%以上的患者可达到完全缓解。我国CAR-T细胞疗法方面的研究几乎可与美国并驾齐驱，国内及跨国药企雄厚的研发实力将科研成果推向临床应用，获得令人鼓舞的成绩。 预计在今年我国将有3个BCMA靶点的CAR-T细胞产品上市，目前国内多家企业也在开发BCMA双靶点抗体且部分研究进入II期临床，对 BCMA单抗耐药的患者取得了非常好的疗效。总体而言，这是今年CAR-T细胞疗法的一个重大突破。此外，GPRC5D CAR-T细胞疗法相关的临床试验也即将在中国开展，由我来做牵头PI参与国际临床研发，GPRC5D靶点也是未来值得关注的热门靶点。 另外，我们也在加深对多发性骨髓瘤遗传学的研究，即肿瘤内部克隆异质性和克隆演变。免疫治疗时代，微环境对免疫疗法的影响更为明显，因此我们团队也开展这方面的工作，基于对一线诊疗现状和多发性骨髓瘤生物学研究的把控、理解和经验积累，提出多发性骨髓瘤应朝着治愈的方向探索。 但多发性骨髓瘤的“治愈”并不能像急性早幼粒细胞白血病那样实现完全治愈，如果能使中老年患者的长期生存和常人接近或相似，其实就已经达到了我们所追求的“治愈”。 我们提出动态预后分层的整体治疗，即在诊断时对患者进行精确的预后评估和分层，再结合年龄、体能状态、社会经济状况为患者制定不同治疗方案，使患者获得长期生存。当然，对于高危患者来说还能联合免疫治疗、自体造血干细胞移植等手段实现临床治愈。这是我们未来的探索方向和发展目标。 文章摘自： 邱录贵教授团队：大浪淘沙，从新药研发进程中预见多发性骨髓瘤治疗希望 荟萃名家 聚焦临床 |
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