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《Pituitary》杂志 2023年4月 29日在线发表澳大利亚悉尼St Vincent's Hospital的Lenders Nf , McCormack Ai 撰写的《难治性Pit1多激素性肿瘤和促甲状腺激素细胞腺瘤。Refractory Pit1 plurihormonal tumours and thyrotroph adenomas》（doi: 10.1007/s11102-023-01312-9. ）。 PIT-1肿瘤来源于生长激素、泌乳素或促甲状腺素细胞系的肿瘤细胞，但如2022年WHO垂体瘤分类所述，这一类别中还存在不同的混合瘤和多激素瘤。多激素性肿瘤和促甲状腺素细胞腺瘤在转录水平相似，在这篇综述中被放在一起讨论，但显然存在一种不成熟的多激素性肿瘤，这种肿瘤更常与难治性疾病相关。残留或复发疾病的治疗应遵循其他进袭性垂体瘤的治疗方法，但在考虑替莫唑胺治疗之前，肯定需要试验生长抑素类似物治疗。
引言 垂体瘤的Pit-1谱系在2022年WHO分类中有所进化，不仅包括来源于成熟生长激素细胞、泌乳素细胞和促甲状腺素细胞的肿瘤，还识别了不同的多激素类型和来源于前体细胞的肿瘤(表1)。从预后的角度来看，细化Pit-1谱系肿瘤的分类很重要，因为其类型行为各异。 垂体瘤的Pit-1谱系在2022年世卫组织分类中有所进化，不仅包括来源于成熟生长激素细胞、催乳激素细胞和促甲状腺激素细胞的肿瘤，还识别了不同的多激素类型和来源于前体细胞的肿瘤(表1)。从预后的角度来看，细化Pit-1谱系肿瘤的分类很重要，因为其类型行为各异。 Pit-1多激素瘤 “Pit-1阳性多激素瘤”这一命名是2017年WHO分类中提出的，作为之前已知的“静默亚型3腺瘤”的替代名称。然而，WHO2022年版将其细化为两种不同类型，即用“未成熟Pit-1谱系”(IPL)和“成熟多激素Pit-1谱系”（MPL）[ “Immature Pit-1 lineage” (IPL) and “Matureplurihormonal Pit-1 lineage” (MPL) ]瘤来解决组内的异质性。 IPL(图1b)的特征是嫌色的多角形肿瘤细胞，缺乏终末分化的特征，具有多变的(如果有的话)激素表达。超微结构特征是存在核球[characterised by chromophobic, polygonal tumour cells that lack features of terminal differentiation, with variable, if any, hormonal expression.The ultrastructural hallmark is the presence of nuclear spheridia.]。相反，MPL(图1a)的特征是单形的、成熟的或分化良好的肿瘤细胞，主要表达GH，经常有其他Pit-1激素阳性，如PRL、TSH和/或α亚基，因此被称为“多激素”[ characterised by monomorphic, mature or well-differentiated tumour cells with predominant GH expression and frequently other Pit-1 hormone positivity such as PRL, TSH and/or α subunit, hence the name “plurihormonal”]。 IPL 能更好地反映曾被描述为“静默亚型3”的肿瘤，并常与难治性行为相关。它们是罕见的肿瘤，仅占垂体瘤的0.9-1.5%，多见于年轻患者，女性居多。激素高分泌仅见于30%，可能与甲状腺功能亢进症、肢端肥大症或高泌乳素血症相关。IHC结果不一，从缺乏到多种激素阳性。肿瘤通常很大，进袭性疾病占60%，因此全切除率低，只有30-56%。不完全切除术后疾病进展常见，在48个月期间，53%的患者发生疾病进展。对常规放疗的反应已有报道，尽管患者数量很少。一些肿瘤表达生长抑素受体(SSTR)，可能对生长抑素类似物治疗(SSA)有反应。有报道在一项有18/23(78%)例的“静默亚型3”肿瘤的小型研究中，06-甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)低表达提示烷化剂替莫唑胺治疗的潜在疗效。
图1 (a)成熟的多激素PIT1谱系肿瘤(b)不成熟的PIT1谱系肿瘤:具有明显核异型性和大核仁的大多角形细胞。 表1 2022 WHO的PIT-1谱系肿瘤。
促甲状腺素细胞腺瘤 促甲状腺素(TSH)细胞腺瘤(TSH腺瘤，TA)或“TSH瘤”)占垂体腺瘤的2 - 3%，尽管在过去20年较高的患病率归因于微腺瘤检出率的提高。TAs可能表现为孤立的TSH升高和随后的甲状腺功能亢进，但约40%的患者同时分泌其他激素，主要是生长激素(GH)和泌乳素(PRL)(图1c,d)。根据IHC评估，多激素表达可能更为常见，在一项研究中高达83%。事实上，转录组学分析表明，与泌乳素细胞腺瘤和生长激素细胞腺瘤不同的是，促甲状腺激素和多激素Pit1阳性腺瘤簇与稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤共享着独特的基因表达谱（transcriptomic analysis demonstrates thyrotroph and plurihormonal Pit1 positive adenomas cluster with sparsely granulated somatotroph adenomas sharing a distinct gene expression profile different from lactotroph and somatotroph adenomas）。这表明TA和Pit-1多激素性肿瘤比其他来源于Pit-1谱系的肿瘤关系更密切。然而，该研究未区分成熟型和不成熟型Pit-1多激素性肿瘤。 促甲状腺素细胞腺瘤（TA），常表现为大的、侵袭性的肿瘤，通常被认为具有进袭性，然而包括IPL可能是这种误传的原因。在最近对535例病例的综述中发现，与微腺瘤(27.3%)相比，多激素性在大腺瘤(51%)中更为常见。事实上，在包括2016年和2020年欧洲内分泌学会(ESE)调查的共249例进袭性垂体瘤(APT)和垂体癌(PC)患者队列中，只有5例TA(2%)，没有一例为P（垂体癌）。进袭性TA在其他大型APT/PC病例系列中也很少遇到，仅有3篇关于分泌TSH的PC的病例报道。在法国最近的20例TA系列中，只有1例肿瘤的Ki67>3%，没有一个被归类为2b级，这些肿瘤的复发率显著较高，特别注意到在他们的队列中包括的多激素肿瘤而 不是“低分化”Pit-1亚型[ noting specifically that plurihormonal tumours included in their cohort were not of the “poorly differentiated” Pit-1 subtype]。 在ESE调查中，2/3和5例进袭性TAs患者均为男性，而在所有已发表的TAs病例中，F∶M比值为1.07。这一性别差异也在111名TA的大型中国队列中得到描述，其中10/12名协同分泌肿瘤为男性，而在单纯TA组中为58%的女性，协同分泌肿瘤显示为显著较大的肿瘤和有较高的海绵窦侵袭率。在描述的进袭性TAs中，包括3例PC病例，有很高比例的“静默性”TAs，它们经常在临床上发挥作用，预示着更具进袭性行为，这些很可能代表IPL。这强调了包括Pit-1, ERα， GATA3和低分子量细胞角蛋白在内的详细的免疫组化分析对于准确区分成熟TA与MPL和IPL的重要性。仍不清楚真正的“静默的”纯TAs是否有更差的结果。也有人认为，TA在手术或放射性碘治疗后(类似于促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的Nelson综合征现象)可能变得更具进袭性，这通常是由于TA被错误地诊断为原发性甲状腺疾病所致。1例PC患者因抗甲状腺药物治疗依从性差而行放射性甲状腺消融治疗，10个月后出现转移灶。然而，尽管在这种情况下报道为侵袭性大腺瘤，在这种情况下也有微腺瘤的报道，在NIH队列中，甲状腺接受治疗的患者和未治疗的患者的肿瘤大小没有差异。此外，甲状腺消融术后往往需要数年才能确诊TAs，这提示肿瘤发展的自然史可能没有受到干扰。TRβ的体细胞突变和碘甲状腺原氨酸脱碘酶的异常表达与TA对TSH调节的甲状腺激素反馈的抵抗有关，但与进袭性行为无关[ Somatic mutation of TRβ and aberrant expression of iodothyronine deiodinase enzyme expression have been linked with the resistance to thyroid hormone feedback of TSH regulation within TA but has not been associated with aggressive behaviour ]。事实上，我们对TA发展的分子机制知之甚少——在对8个TA的全外显子组测序研究中，未发现频发突变（no recurrent mutations were found）。 根据2013年发布的欧洲甲状腺学会(European Thyroid Association)指南，经蝶垂体手术仍然是TAs的一线治疗。总体而言，在535例报告的病例中，手术缓解率为69.7%，微腺瘤(87%)高于大腺瘤(49%)。海绵窦侵袭是手术结果的最强预测因子，在一项现代研究中，75%的Knosp 3级肿瘤达到缓解，而Knosp 4级肿瘤为0%。术前使用SSA治疗似乎并不能提高缓解率，尽管可以用于预防围手术期甲状腺危象。特别是如果术后1周TSH水平低，全切除术后的3年内复发不常见。复发性疾病的进一步手术与较低的全切除率相关(在1项研究中，与71.42%的初次手术相比)。对于未缓解或复发的患者，SSA治疗是有效的，应考虑不完全手术后的一线药物治疗。在一项对536例TAs的荟萃分析中，SSA治疗组76%的患者达到生化缓解，而其他队列显示高达50%的肿瘤显著缩小，但只有一个病例达到完全缓解。在SSTR5基因杂合性缺失的情况下，SSTR5的表达可以预测SSA治疗的长期反应性。放疗(RT)可作为二线治疗，但现在更多用于以下情况:SSA耐药或对长期SSA治疗担心，而甲状腺全切除术仅适用于垂体手术不能治愈的危及生命的甲状腺功能亢进症[Radiotherapy (RT) may be used as second-line therapy, but now more frequently in setting of SSA resistance or concern about long-term SSA with total thyroidectomy only indicated for life-threatening hyperthyroidism when pituitary surgery not curative]。在一项对19种巨TA进行的研究中，21%的患者在放疗后2年内达到生化缓解，37%的患者在末次随访时仍在接受药物治疗。肿瘤明显缩小的所有患者均接受了放射外科治疗(而非分割放疗)，其中1例患者完全缓解。在对SSA耐药的患者中，试验多巴胺受体激动剂治疗可能有用，少数病例显示有反应，但偶尔也观察到TSH反常增加。尚不明确替莫唑胺治疗SSA联合放疗TAs后疾病进展的疗效。在6例已发表的病例(5例APT, 1例PC)中，注意到其中5例为“静默性”，只有1例部分缓解(41%的肿瘤减少)，3例显示疾病稳定和PC进展。在进行MGMT-IHC的3个病例中，1例疾病稳定的病例呈低表达，1例部分缓解的病例和1例疾病稳定的病例呈中间表达。正如历史上常见的APT/PC组，其他化疗方案均不成功。目前尚未报道PRRT、免疫疗法或贝伐珠单抗(VEGF抑制剂)等靶向分子疗法在TA中的应用，但在其他APT/PC中偶有获益令人关注。 结论 Pit-1多激素性肿瘤包括WHO 2022年分类中确认的成熟型(MPL)和不成熟型(IPL)。这些肿瘤的基因表达谱与TA密切相关，尽管IPL更类似于先前已知的静默亚型3腺瘤，并可能解释这些Pit-1谱系肿瘤的预后较差。对于术后残留或复发的病例，应尝试SSA, RT可能有效。MGMT低表达可能在IPL中更为常见，但替莫唑胺疗效的数据有限，但在缺乏其他已知有效疗法的情况下，应作为一线化疗。 |
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