【讲座】扫描式持续葡萄糖监测基层临床应用指导

jabaowang 2023-05-12 发布于北京

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2023,15(4) : 377-382

作者：赵晓龙吴宸炜

单位：上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心内分泌代谢科

摘要

随着血糖监测技术的不断发展，新型持续葡萄糖监测系统（CGMS）的出现使得持续葡萄糖监测（CGM）的优势被越来越多的医师和患者所了解和接受。目前基层医疗机构对CGMS的应用日益普及，基层医师对CGMS的应用有一定的了解和感性认识，但对如何使用好CGM工具帮助患者更好地自我管理糖尿病，仍存在认识不足和误区，影响患者的自我管理。该文以国内外使用最为广泛的扫描式CGM为例，对CGM的适用人群、临床使用注意事项和常见认识误区、如何正确解读动态葡萄糖图谱指导临床以及未来发展趋势进行总结。

持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）是指通过葡萄糖感应器连续监测皮下组织间液葡萄糖浓度的技术，可提供连续、全面、可靠的全天血糖信息，了解血糖波动的趋势和特点。因此，CGM可成为传统血糖监测方法的一种有效补充^［^1］。国内外临床研究表明，CGM具有较好的准确性和安全性^［^2, 3］。近几年来，CGM系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）发展日新月异，临床应用日益广泛，特别是新型CGMS的出现使得CGM的优势被越来越多的医师和患者所了解和接受，具有良好的临床应用前景。基层医疗机构是糖尿病防治的第一线，目前在社区卫生机构CGMS的应用日益普及，基层医师和患者对CGM应用有一定的了解和感性认识，但对如何使用好CGM工具帮助患者更好地自我管理糖尿病存在认识不足和误区，影响患者的自我管理。现以国内外使用最为广泛的扫描式CGM为例，就CGM的适用人群、临床注意事项和误区、如何正确解读图谱指导临床和生活方式调整论述如下。

一、CGM简介

CGM根据其技术及使用特点，可分为回顾性CGM、实时CGM和扫描式CGM^［^1，4］。回顾性CGM需在监测结束后下载相关数据方可进行分析，避免了监测期间医师和患者对血糖进行过多干预，能较客观地反映佩戴者日常生活状态下的血糖情况，有助于分析评价佩戴者血糖变化的趋势和特点，从而对治疗方案及生活方式进行针对性调整，但目前日益趋向于科研，临床应用较少。实时CGM能实现即时血糖查看，从而实现低、高血糖自动报警，特别适用于血糖波动大、低血糖风险高，尤其是反复夜间低血糖、无感知性低血糖的患者，目前应用日益广泛。扫描式CGM属于按需读取式CGM的范畴，与实时CGM不同，扫描式CGM佩戴者需通过主动扫描传感器或者手机软件获取当前葡萄糖数据，系统每分钟读取葡萄糖数值，每15分钟自动记录一次葡萄糖数值，最长可佩戴14 d。扫描式CGM采用工厂校准原理，免指血校正，目前国内外应用最为广泛，事后也可生成回顾性数据，兼有回顾性CGM和实时CGM的特点^［^5］。新一代扫描式CGM同时具备蓝牙和近距离无线通信技术功能获取数据，并且可根据需求打开或者关闭每分钟实时监测低血糖和高血糖的蓝牙报警功能，方便患者自我管理，也体现了CGM技术必将朝着更加人性化、个体化的趋势发展。

二、CGM的适用人群

理论上CGM适合所有需要血糖监测的人群，但在下列情况应用CGM可能获益更大：（1）需要了解如食物种类、运动类型、治疗方案、精神因素等对血糖影响的波动规律的人群。（2）了解传统血糖监测方法难以发现的餐后高血糖、夜间低血糖、黎明现象、Somogyi现象等。（3）帮助患者制定个体化的治疗方案。（4）提高治疗依从性。（5）初发2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或者血糖控制不佳的患者^［^1，4, 5］。

以扫描式CGM进行居家管理为例，患者获取葡萄糖数据的方式有读取机器版（使用扫描仪）或者智能手机版（使用对应的手机软件），医师需要根据患者对智能手机或应用程序的掌握程度来选择合适的CGM工具。比如，高龄老人认知能力减退，或者在不具备智能手机使用条件的情况下，需要选用读取方便的读取机器版；而具备智能手机使用能力和需要远程查看功能的患者则选择智能手机版更适合。面向患者居家管理的扫描式CGM实现了糖尿病数据的远程分享，患者亲友及照护者可以通过手机软件随时查看每一次患者记录的数据，远程实时了解患者的血糖波动情况，有效介入患者的生活方式管理，帮助实现更个性化的糖尿病管理。

三、有关CGM准确性认识的常见问题和误区

在具体的临床使用过程中，动态血糖值与指尖血糖值不一致是临床实践中患者经常提出的问题，也是基层医师容易困惑、不好解释的问题。CGM测定的是组织间隙葡萄糖水平，而普通的指尖血糖监测的是毛细血管葡萄糖水平，两者血糖变化存在时间滞后的问题，比如进食后引起餐后血糖升高首先是毛细血管血糖升高，然后才是组织间隙的葡萄糖。反之，低血糖时，首先是组织间隙葡萄糖被细胞利用降低，然后才反映在毛细血管血糖降低，在这个时候CGM测定的血糖与毛细血管血糖存在读数差异大的问题，容易误认为不准确。毛细血管血糖是全血葡萄糖浓度，血液中的葡萄糖可通过浓度差易化扩散进入组织间液，研究证实，组织间液的葡萄糖浓度与血液中的葡萄糖浓度存在高度相关性^［^6］。由于人体的血糖不断在变化，尤其是当葡萄糖水平快速变化时，即使是同一时间，血液中葡萄糖与组织间液中的葡萄糖浓度也不同，这种变化速率间的差异被称为“滞后”^［^7］。现在的CGMS都可以通过动态血糖校准算法来补偿这种“滞后”现象，但依旧存在差别。我国学者的多中心研究显示，扫描式CGM测得的组织间液葡萄糖与血糖之间的平均延迟时间为3.1 min（95%CI 2.54~4.29 min）^［^3］。

此外，CGM数据解读强调的是整体性而不是点对点数据的比较，比如24 h测定的动态曲线与真实值曲线的比较。目前衡量CGM的准确性主要是以平均相对误差绝对值（mean absolute relative difference，MARD）来评价，这与传统血糖仪与静脉血差异的绝对值是完全不同的概念^［^8］。MARD指的是两条曲线形态的近似程度，允许在个别点值上存在较大差异，但平均差异要符合要求。关于MARD的分界点仍存在一定误区和争议，目前一般以MARD<15%作为上市标准，研究表明，扫描式CGMS满足上述准确性要求^［^{2, 3，9, 10］}。近年来，临床研究中也在追求更小的MARD，但2017版《CGM应用国际共识》曾明确指出，相对于参考值，MARD进一步降低≤10%对胰岛素剂量的调整几乎没有额外获益^［^11］。也有学者认为，MARD<10%被认为是测定准确，可用于将来的闭环人工胰腺。而血糖仪则是对每个点值都会有准确性的要求。换句话说，使用CGM不能用每个点的血糖值与毛细血管血糖值相比较，而是来看整个葡萄糖的曲线趋势^［^8］。未来评价CGM是否能用来指导临床，可以用仿照指尖血糖仪评价的误差栅格分析。我国学者研究证实，在Consensus误差表格分析中扫描式CGM与毛细血管血糖的配对数据有99.9%落在A和B区，与静脉血糖的配对数据也有99.9%落在A和B区^［^3］，证明其具备指导临床的价值，不必纠结在与指尖血糖的差异大认为不准的问题。但有一点必须指出，CGM提示低血糖，或患者怀疑发生低血糖，或患者自身症状与CGM血糖值不匹配时，应进行毛细血管血糖检测以指导临床决策。佩戴CGM第1天个别患者会出现葡萄糖监测值偏低的情况，这是佩戴的传感器与人体的生理环境有个适应的过程有关，多数传感器1 d以后的准确性将得到改善^［^2］。

四、扫描式CGM在基层应用的临床证据

目前扫描式CGM在基层应用主要体现在以下几个方面。

1.替代指尖血糖监测作为更好的血糖监测替代工具：患者在指尖血糖监测时需承受巨大痛苦及压力^［^12］，而扫描式CGM不需指尖采血测定葡萄糖，具有无痛方便的优势。研究显示，接近50%的患者未遵医嘱监测血糖^［^13］，甚至未进行血糖监测，疼痛是其最主要的原因。Hommel等^［^14］研究显示，1型糖尿病患者应用CGMS期间健康相关生活质量（通过PedsQLTM问卷评估）未下降，而治疗满意度（通过DTSQ问卷评估）显著增加；Galderisi等^［^15］比较了早产儿应用CGMS与足跟采血监测血糖的疼痛评分（通过早产儿疼痛量表评估），结果显示，相较CGMS，足跟采血后疼痛评分更高［分别为8（7~9）和5（4~6）分］，心率更快［分别增加（15.0±2.1）和（5.0±1.3）次/min］，血氧饱和度下降更多［分别下降（5.0±0.5）%和（2.5±0.8）%］；Rusak等^［^16］对38例2~7岁的1型糖尿病患儿照顾者进行CGMS满意度调查，结果显示，约68%的照顾者对CGMS表示满意。

2.作为更好的患者教育手段，认识患者的饮食运动对血糖的影响并改善患者的生活习惯：生活方式的改变对体重和血糖管理至关重要。通过每天多次自我血糖监测可以帮助糖尿病患者了解食物和运动的血糖反应，进而改善血糖控制。而现在通过CGM可以获取实时血糖变化趋势，更为准确及直观地协助指导患者评估食物和运动的血糖反应，促进体重及热量摄入的控制，进一步加强了患者对饮食计划及运动的依从性^［^17, 18］。Yoo等^［^19］将65例血糖控制不佳的T2DM患者分为自我指尖血糖监测组及CGMS组，结果显示，3个月后与自我指尖血糖监测组相比，CGMS组患者每日总热量摄入进一步下降［分别为（1 690.0±233.7）和（1 757.7±265.2）kJ，P=0.49，两组基线期总能量摄入相近］，每周总运动时间进一步增加［分别为（346.6±252.8）和（235.0±110.2）min，P=0.02，两组基线期运动时间相近］。Allen等^［^20］对52例血糖控制不佳且不经常运动的T2DM患者接受健康宣教后分为对照组及CGMS组，通过锻炼行为自我效能（self-efficacy for exercise behavior，SEBS）来衡量改变身体活动行为能力的信心并记录身体活动水平，结果显示，8周后对照组SEBS评分及身体活动水平下降，而CGMS组SEBS评分及身体活动水平均升高，主要表现为久坐及轻度运动时间减少，中等强度运动时间增加（均P<0.05）。

3.作为胰岛素强化治疗的辅助手段：应用CGMS辅助血糖管理及胰岛素治疗调整的优势已不言而喻。随着技术的日益精进，CGMS已作为辅助胰岛素强化治疗血糖管理不可或缺的辅助手段，尤其对于脆性糖尿病患者。多项研究均显示出胰岛素治疗期间应用CGMS的益处，相较指尖自我血糖监测，进一步降低了糖化血红蛋白及低血糖风险^［^{21, 22, 23］}。荟萃分析显示，与SMBG相比，CGM患者平均葡萄糖水平下降［Cohen′s d -2.41（95%CI -2.56~-2.26）］，糖化血红蛋白显著降低［Cohen′s d -0.62（95%CI -0.79~-0.45）］，严重低血糖发生率显著降低［Cohen′s d -0.20（95%CI -0.32~-0.07）］，而糖尿病酮症酸中毒发生率差异无统计学意义^［^24］。此外，CGM设备能够计算血糖水平的变化率，并将信息显示为趋势箭头。根据趋势箭头调整胰岛素剂量，帮助更为精准地调整胰岛素剂量以适应匹配血糖变化^［^25］。简单以Freestyle Libre为例，CGMS计算特定时间点内（每5分钟获取一个葡萄糖数值）葡萄糖水平的当前变化率（增加或减少），显示为趋势箭头，预估接下来1 h内葡萄糖水平的可能变化。如上升箭头表示预计血糖迅速升高（每分钟>0.11 mmol/L）并结合胰岛素敏感性预估需增加多少剂量的胰岛素以匹配随后的血糖升高，帮助维持血糖的平稳^［^25］。

4.作为构建血糖信息化监测的平台之一：血糖仪需要自行记录检测时间及血糖值，无法自动上传互联网保存数据，患者就诊时若未携带既往血糖记录本，医师无法了解既往血糖数据，甚至可能出现记录错误等影响诊疗。因此，使用CGMS等智能或便携式设备提供健康服务信息也将是大势所趋。目前已有相当多的血糖管理系统用于临床血糖控制并已证实可有效降低低血糖事件、减少糖尿病患者住院时间等。如在结合CGMS下，应用Glucostablizer软件指导妊娠期糖尿病患者产时静脉胰岛素剂量，从而改善产时血糖管理，而不会增加低血糖风险^［^26］；应用Endotool软件指导皮下胰岛素剂量，维持血糖稳定且降低低血糖发生率^［^27］。

5.在妊娠期糖尿病中的应用：妊娠期糖尿病患者的长期和“实时”血糖管理同样重要。妊娠期糖尿病患者在妊娠期间不同孕期生理特点不同，其胰岛素敏感性随之变化，需根据不同孕期血糖的变化及时调整相应治疗。国际CGM指南也推荐妊娠期糖尿病患者应用CGMS监测血糖指导治疗^［^28］。研究显示，在部分因摄入减少甚至斋月期禁食的妊娠期糖尿病妇女中，约56%禁食的妊娠期糖尿病妇女发生过一次低血糖，且所有的低血糖均无明显症状，相较自我血糖监测，CGMS可以发现更多的低血糖^［^29］。1型妊娠期糖尿病患者怀孕期间使用CGMS有助于降低母体高血糖暴露，改善新生儿结局^［^30］。

五、临床图谱解读及案例分享

CGMS可生成大量的血糖监测数据，如何在纷繁复杂的数据中提炼患者的血糖波动规律，并能有效指导临床，是目前CGMS数据解读面临的挑战。一方面，随着CGMS准确性和可用性的提高，未来CGMS发展的一个重要方向就是如何解读并能智能指导糖尿病治疗。另一方面，随着CGMS的广泛应用，我们对如何选用与糖尿病并发症发生相关并能反映血糖控制好坏的参数有了更深的认识，比如葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）概念在临床实践和临床试验中的广泛应用就是一个典型，这也是CGMS在数据解读方面带来的改变。

动态葡萄糖图谱（ambulatory glucose profile，AGP）的出现是对CGMS数据解读的一个具有里程碑意义的标志，它能满足对最新血糖控制理念的呈现，即既能反映整体血糖控制标准（平均血糖或预估的糖化血红蛋白值），又能反映血糖波动（变异系数）和量化低血糖发生的强度和时间，同时数据以图谱的形式简明扼要呈现能够被患者和医师理解。尽管对CGMS的解读还有其他模型，但目前多数已经不再使用或仅用于科研。AGP的标准格式已经得到各大内分泌糖尿病专业学会的认可^［^{1，11，31］}。

AGP是全球一致推荐的CGM标准化报告，以1个标准日（24 h）的形式将多天葡萄糖数据叠加在相应时间点呈现，由5个平滑曲线来表示血糖监测系统的数据。AGP报告的核心指标包括低血糖持续时间、血糖变异性和TIR（一般目标范围定义为3.9~10.0 mmol/L）^［^32］。

CGM数据量庞大，临床医师如何与患者共同分享关键信息并指导调整降糖方案非常重要。美国国际糖尿病中心设计了一份AGP报告，使血糖波动规律呈现得足够简单明了，提出“九步法”来指导临床医师快速解读AGP数据，目前“九步法”的有效性得到了很好的验证。具体步骤如下：（1）检查患者数据是否充足，最好为14 d数据，至少需收集7~10 d；数据不充足的情况下偶然性因素较多，不能分析出患者血糖的基本模式。（2）在AGP图中标记进餐时间。（3）询问患者从AGP中看到了什么。（4）在AGP中寻找低血糖水平模式。（5）在AGP中寻找高血糖水平模式。（6）在AGP中寻找血糖变异模式。（7）与过去的AGP进行对比。（8）医师与患者就下一步治疗方案取得一致意见。（9）给患者一份打印出来的AGP，确保患者有良好的依从性^［^33］。

接下来我们通过案例分享来显示如何通过读取AGP信息获取患者血糖波动规律及指导临床。患者男，86岁。T2DM病程20余年，使用“二甲双胍0.5 g、2次/d+精蛋白生物合成人胰岛素30R早22 U、晚22 U”治疗。自述血糖波动大，夜间有心悸出汗等不适，有时晨起自觉头痛、血压高。行CGM后发现患者整体血糖偏高，但夜间4点左右有低血糖发生，证明患者夜间不适症状与低血糖发生有关，同时在AGP中显示患者P₇₅与P₂₅间距过大提示患者每天饮食运动或治疗不一致（图1A），详细询问饮食运动和药物治疗，发现患者在注射胰岛素前未进行摇匀和平时容易遗忘注射，与长程高龄老人认知功能下降有关。AGP揭示患者血糖中位数整体升高及早餐后进一步升高特征，选用双胰岛素制剂德谷门冬双胰岛素的降糖特性去匹配患者血糖谱特点，提供基础胰岛素降低整体血糖及用门冬胰岛素降低早餐后血糖，同时德谷门冬胰岛素不需要注射前事先摇匀且1次/d不容易遗忘，并加用利格列汀（1次/d）和二甲双胍0.5 g（2次/d）。患者更换降糖方案后血糖水平下降，TIR从31%提高到63%，低血糖时间从4%减少到0，高血糖时间从65%下降到37%，血糖波动更平稳（图1B），没有出现低血糖事件，而且患者实现注射次数减少，注射制剂前不需摇匀，极大方便患者，患者看到目前图谱变化也对目前治疗非常满意有信心，极大加强了患者的依从性。

图1 AGP临床应用案例分析。A：患者调整前AGP；B：患者调整后AGP

六、未来智能化的数据解读

目前的CGMS数据分析仅停留在血糖波动规律的呈现上，对于依据动态血糖数据来指导临床有待改进。血糖受饮食、运动和药物作用的影响，血糖如何变化是一个复杂多系统的调节模型，其机制就是人工胰腺的计算方法。人工胰腺是基于内源性胰岛素缺乏依赖CGM提供的信息提供实时的胰岛素剂量调整，而大多数的糖尿病患者有一定的胰岛功能，理论上依据其血糖波动规律进行药物或胰岛素调整相对简单，因此目前许多CGMS厂家基于患者较长时间的饮食运动和降糖药物的数据信息，结合大数据和人工智能的概念和技术来进行治疗提示，在许多随机捆绑的CGM软件已看到这样的趋势，这将是未来的发展方向，也将进一步促进基层医师对CGM的应用更加智能，帮助糖尿病患者更好地提高自我管理能力。

选择题:

1.以下说法是否正确(　)?CGM包括回顾性CGM系统、实时CGM系统以及扫描式CGM系统。

A.正确

B.错误

2.以下说法正确的是(　)?

A.自我血糖监测可以检测到夜间/无症状低血糖

B.CGM是评估疗效和早期识别低血糖的重要工具

C.动态葡萄糖图谱中的中位数曲线越平滑,则血糖稳定性越差

3.CGM用于哪类糖尿病人群获益更大(　)?

A.需了解如食物种类、运动类型、治疗方案、精神因素等因素对血糖的波动规律的人群

B.了解传统血糖监测方法难以发现的餐后高血糖、夜间低血糖、黎明现象、Somogyi现象等

C.帮助制定个体化的治疗方案并提高治疗依从性