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简介 Introduction 自2005年美国糖尿病协会（ADA）发布了“关注患有1型糖尿病儿童和青少年”的立场声明以来，创新性的改变了1型糖尿病的前景和管理：如新型自身抗体、用于输送胰岛素和测量葡萄糖的复杂设备、以及糖尿病登记。然而，预防或延迟青少年1型糖尿病的策略仍然难以捉摸，同时受糖尿病影响儿童的数量持续增长。青少年糖尿病研究（SEARCH）研究发现，从2001年到2009年，0至19岁青少年的1型糖尿病患病率增加了21.1％，并且在几乎所有性别、年龄和种族/种族亚群中均有所增加，除了流行率最低的年龄和人群（0-4岁，美洲印第安人）。发病率也有所增加；在2002年至2012年期间，调整后患1型糖尿病的风险每年增加1.4％，除0-4岁之外，所有年龄组也均显着增加。 本立场声明的一个主题是“儿童不是小成人” - 由于其独特的流行病学、病理生理学、发育因素和对治疗的反应，儿童起病的糖尿病与成人糖尿病显著不同。儿童的糖尿病管理不应从成人糖尿病诊治中推断。在照顾儿童和青少年时，临床医生需要注意孩子所处的不同且不断变化的发育阶段，并且必须适应儿童的需要和环境。及时的预期指导和诊治协调将使处于疾病中患者及其家人能够实现无缝的儿童/青少年/年轻成人过渡。 虽然ADA在2018年发布开发新的立场声明，但本立场声明是根据2017年标准制定的，并为目前的1型糖尿病青少年（儿童和青少年）诊治标准提供了建议。它不是一本关于疾病管理所有方面的详尽概要，也不包括讨论青少年的2型糖尿病（目前正在审查青少年2型糖尿病ADA立场声明的主题）。虽然成人临床试验提供了有力的证据，提供了较好的诊治和改善的结果，但儿科临床试验仍然很少。因此，大多数儿科建议并非基于大型随机临床试验（证据级别A），而是依赖于队列/登记研究（B或C）或专家共识/临床经验（E）的支持性证据（表1）。有关这些建议的更新，请参阅ADA的“糖尿病医疗保健标准”（professional.diabetes.org/SOC）。 表1 ADA"糖尿病诊治标准"的证据级别系统 ADA立场声明2018 儿童和青少年1型糖尿病 第一部分 诊断和血糖管理 诊断 Diagnosis 推荐
1型分期（Type 1 Staging） 对有发展为1型糖尿病风险的个体的前瞻性纵向研究已经证明，该疾病是一种连续性疾病，其在症状发作之前的不同阶段以可变但可预测的速率顺序发展。根据新的分期分类系统，1型糖尿病分三个发展阶段（表2）。
采用这种分期为1型糖尿病提供了标准化的分类，可能有助于治疗研究和临床试验的设计，以预防症状性疾病、促进精准医学、并提供优化的利益/风险比的框架，这将影响到1型糖尿病早期干预和预防症状性疾病等。 表2 1型糖尿病分期 对于有典型症状的患者，血糖测量足以诊断糖尿病（高血糖或高血糖危象的症状加上随机血葡PG≥11.1 mmol/L。经典症状，通常在诊断前数天至数周发生，可包括多尿、烦渴、体重减轻、多食、疲劳和由慢性高血糖的渗透作用引起的晶状体肿胀视力模糊。会阴念珠菌病是幼儿和女孩的常见症状。大约三分之一的病例存在糖尿病酮症酸中毒（DKA），并且该数字还在增加。特征性生化特征 - 高血糖、糖尿、酮症和酮尿症 - 通常使3期（1型）糖尿病的易于诊断。因为葡萄糖阈值低时可能导致糖尿而没有高血糖症或酮尿症，所以必须有实验检查记录的升高的PG以诊断糖尿病。 ADA诊断3期（1型）糖尿病的标准如表3所示。诊断高血糖症状性的1型糖尿病患者急性发作时，应用血糖而不是A1C。 1型和2型糖尿病的临床诊断标准相同。 表3 糖尿病诊断标准（ADA） *在没有明确的高血糖症的情况下，诊断需要来自相同样品或两个单独测试样品的两个异常测试结果。定义基于静脉PG水平。 WHO，世界卫生组织。 *在没有明确的高血糖症的情况下，前三个标准应通过重复测试来确认。 †请访问www.ngsp.org。 因为未治疗的1型糖尿病儿童的代谢状态会迅速恶化，所以应立即做出明确的诊断。应避免延误诊断和延误起始治疗（包括胰岛素替代疗法，见下文）。除非在非典型病例或疾病的早期、PG值可能正常或仅轻微异常且诊断可能不确定时，其余情况很少需要葡萄糖耐量试验。 无症状儿童1型糖尿病的筛查和检测 目前仅在1型糖尿病先证者的一级家庭成员的研究中，有建议在无症状儿童中筛查1型糖尿病自身抗体谱。偶尔会发现没有典型症状的高血糖症并不一定表明新发糖尿病，尤其是那些可能有“应激性高血糖症”的急性疾病幼儿。然而，偶然或应激的高血糖儿童，其发生糖尿病的风险可能会增加。特别是那些具有1型糖尿病的免疫学、代谢或遗传标记物的患儿，此时需要咨询儿科内分泌专家。 在由于糖尿病高风险筛查的无症状儿童或青少年中，空腹血糖（FPG）≥126mg/ dL（7 mmol / L）、2小时PG≥200mg/ dL（11.1 mmol / L），或A1C≥6.5％应在另一天重复进行，以确认诊断。 ADA建议使用新的血液样本进行重复相同的检测，且不要延时。如果上述指标中两个不同的测试（例如A1C和FPG）都高于诊断阈值，也可以确认诊断；但是，如果结果不一致，则应重复其结果高于诊断界值的指标检测。具有典型糖尿病症状和随机PG≥200mg/ dL（11.1 mmol / L）的儿童或青少年则无需在另一天重复检测或进行进一步的糖尿病诊断测试。血糖仪（和尿酮检测）可用于诊所和诊室筛查，但糖尿病的诊断必须通过在临床化学实验室的分析仪器上检测静脉PG来确认。 关于A1C和成人A1C切点是否应该被用于诊断儿童和青少年的1型糖尿病仍然存在争议。作为推荐A1C诊断糖尿病的基础的研究仅包括成人，主要是那些患有2型糖尿病的成人。此外，单独的A1C用于诊断肥胖儿童和青少年中糖尿病前期和2型糖尿病时并非好的诊断工具。在一组1型糖尿病儿童和青少年新诊断病例中，所有患者的A1C值均> 6.6％（使用POC-point-of-care装置检测），而患有短暂性高血糖的儿童的A1C水平在4.5％-6.1％之间。 A1C切点为6.35％时，对1型糖尿病的诊断具有100％的敏感性和特异性。有四项独立前瞻性研究：
其数据显示A1C≥6.5％是高度特异性的但并非经OGTT早期可诊断的1型糖尿病或无症状1型糖尿病敏感性指标。 尽管POC A1C检测可以通过NGSP（以前称为国家糖化血红蛋白标准化计划）进行认证，但是并不能对有效性进行认证；因此，不推荐用于诊断目的的POC测定。关于可能影响血红蛋白糖化并因此影响A1C测试的因素，包括年龄、种族和血红蛋白病等更进一步的细节，可以在“糖尿病医学诊治标准（Standards of Medical Care in Diabetes）”中找到。 区分糖尿病类型（分型） 人们常常在青春期前等的儿童中，依据典型症状且、没有提示单基因形式的糖尿病家族史、身材不胖等，诊断为1型糖尿病。然而，观察性研究表明，与一般人群类似，超重和肥胖儿童和青少年患1型糖尿病的人数越来越多，最近T1D Exchange临床登记的数据表明，在11,000多名美国儿童和青少年患有1型糖尿病，24％属于超重，另外15％是肥胖。此外，在10-17岁患有2型糖尿病表型的患者中，10％具有胰岛自身免疫的证据，并且一些患者同时具有1型和2型糖尿病的病理生理学特征（即，胰岛素缺乏同时有胰岛素抵抗增加）。因此，区分超重或肥胖青少年的1型和2型糖尿病可能具有挑战性，尤其是在少数民族/种族少数群体中。在这些患者中，详细的家族史、胰岛自身抗体的检测、血浆或尿C-肽浓度有帮助。 单基因糖尿病可能占小儿糖尿病的约1.2-4％，经常被误诊为1型糖尿病并且不适当地用胰岛素治疗。美国儿科人群中单基因糖尿病的最低患病率约为每10万人2.1例。临床医生应警惕MODY（maturity-onset diabetes of the young，青少年的成人起病型糖尿病）的可能性，特别是抗体阴性的青年糖尿病和新生儿糖尿病，特别是在出生后头6个月内被诊断患有糖尿病的儿童。对MODY或新生儿糖尿病进行诊断对于治疗患者和其他受影响的家庭成员具有重要意义（见表4）。在线概率计算器（www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator）可以帮助识别最有可能从基因测试中受益的个体，尽管该工具仍在进行验证。 表4 儿童和青少年常见的原发性糖尿病的特征 * MODY是青少年的成人起病型糖尿病（2017中国2型糖尿病指南的翻译名称）。 **非典型糖尿病也被称为Flatbush糖尿病，1.5型糖尿病，酮症倾向的糖尿病和特发性1型糖尿病。 ¶在北美洲，2型糖尿病在非裔美国人、西班牙裔、美洲原住民和加拿大First Nations儿童和青少年中占主导地位，在亚洲和南亚也比在高加索人群中更常见。 †一般人群的镜像比率。 §诊断时的糖尿病相关（胰岛）自身抗体包括：胰岛素抗体、胰岛细胞胞质抗体、谷氨酸脱羧酶抗体，或酪氨酸磷酸酶（胰岛素瘤相关）抗体（IA-2、ICA512，ZnT8抗体，比例达85-95％）。 血糖管理：监测和治疗 BLOOD GLUCOSE MANAGEMENT: MONITORING AND TREATMENT 胰岛素 推荐
胰岛素治疗对于所有1型糖尿病患者的生存至关重要。胰岛素替代疗法的目标是模拟正常的生理胰岛素分泌模式。因为血浆胰岛素水平通常在一天中变化很大，如在禁食和过夜时期水平较低以及餐后期间快速增加，而短效和长效胰岛素制剂的组合通常用于复制和模拟这些模式。从历史上看，患有1型糖尿病的儿童使用短效和中效胰岛素联合组合治疗（相当于预混），以最大限度地减少每日注射次数。包括青少年在内的糖尿病控制和并发症试验（ The Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）证明，强化胰岛素治疗方案实现了接近正常的血糖控制，并降低了并发症发生和进展风险。现新型快速和长效胰岛素类似物，可以获得更具有接近生理胰岛素递送药代动力学和药效学特性。每日多次注射（ Multiple daily injection，MDI）基础-餐时方案，每天1-2次注射长效胰岛素，联合用于膳食和零食血糖控制的速效胰岛素，现在是标准治疗方法。市售的胰岛素制剂如表5所示。 表5 胰岛素制剂的类型和胰岛素粗略作用概况 连续皮下胰岛素输注 一旦考虑替代胰岛素递送形式，连续皮下胰岛素输注或胰岛素泵治疗通常可用于1型糖尿病儿童。随机对照试验的荟萃分析显示，胰岛素泵治疗和注射方案之间存在轻度差异，并且胰岛素泵可改善血糖控制和减少低血糖。到目前为止，儿童的结果多数并不明确。而跟踪1型糖尿病治疗结果和长期单中心观察研究的大型登记确实表明，接受持续皮下注射胰岛素治疗的儿童A1C水平较低、低血糖发生率较低、糖尿病相关生活质量改善、治疗满意度较高，并减少对低血糖的恐惧。结合使用连续葡萄糖监测（CGM）的胰岛素泵研究显示，在基线血糖控制不佳的儿科患者中血糖控制和低血糖降低均显著改善。 血糖控制评估 建议
DCCT显示，高血糖暴露的严重程度和持续时间与成人和青少年1型糖尿病患者微血管并发症的发生和发展风险直接相关。为评估3个月的平均血糖，应定期检测所有1型糖尿病患者的A1C水平。从历史上看，由于担心严重低血糖及其对认知发育的有害影响，儿童1型糖尿病的推荐血糖目标在较小的儿童中应更高。最近，由于改进了糖尿病管理工具，以及对慢性高血糖对发育中大脑的不良影响的更好理解和认识，推荐的A1C目标已经调整到<7.5％，如果能有效避免低血糖的话，更低的目标是合理的。然而，血糖目标的个体化对于诸如无意识低血糖、医学合并症或其他临床、家庭或环境因素等因素均是至关重要的。 血糖监测 建议
血糖水平自我监测（Self-monitoring of blood glucose levels，SMBG）是儿童1型糖尿病治疗的重要组成部分。常规SMBG对于以下目的是必要的：
研究表明，每天血糖检测频率与血糖控制指标之间存在关联。应监测血糖的情况包括每餐前（以及加餐前，如果使用每日强化多次注射或泵方案时），睡前、运动前（和运动后）、开车前和长时间驾驶每小时（除非使用CGM）、以及出现低血糖症症状时。血糖目标应针对患者年龄、胰岛素治疗方案、监测水平和其他生活方式问题进行个体化，目标是尽可能多地获得尽可能接近目标的血糖值，而不出现过度低血糖。 血液/尿液酮体监测 建议
建议在长期高血糖或急性疾病（发热、恶心、呕吐、腹痛）的情况下对血或尿酮进行常规检测，以指导胰岛素治疗、预防或逆转代谢失代偿，并确定是否需要转诊进行紧急监护。测量全血中β-羟基丁酸盐的血酮仪，已具有实际可用性，并有临床优势，这种优势包括难以获得尿液时更容易取样（例如，幼儿）以及可能更早且更准确地反应临床状态 。值得注意的是，在没有疾病或代谢恶化的情况下，1型糖尿病的年幼儿童可能会出现清晨空腹酮症。 CGM 建议
实时CGM越来越多地用于患有1型糖尿病的儿童和青少年的常规糖尿病护理。 CGM第一次大规模随机对照试验，是用作1型糖尿病中SMBG的补充，表明对成人A1C降低有积极影响，但对儿童或青少年群体没有影响。随后的事后分析，考虑到CGM使用的频率，表明当设备使用连续时，CGM降低了任何年龄组的A1C水平。然而实际上，在儿科受试者中，连续CGM使用率总体上降至50％以下，其中8-14岁儿童中仅50％和15-24岁儿童中仅30％在研究期间能坚持连续使用CGM。青少年中减少使用CGM的情况反应出装置的磨损以及早期装置准确性的挑战，尽管在6个月的试验期间，CGM的持续使用（定义为每周6天或更多）可以得到更好的血糖控制。对10岁以下儿童的类似研究，可以显示对装置的满意度（好），但对A1C或低血糖减少没有可测量的影响。在STAR 3（Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction，用于A1C减少的传感器增强泵治疗）的儿科队列研究中，相对于注射治疗无CGM组，使用胰岛素泵加CGM的7-18岁的受试者的A1C水平降低0.6％，并且血糖变异性显著降低；各组间低血糖情况无显着差异。 最近美国糖尿病登记处的报告估计，儿童患者的CGM使用率在2010-2012至2012-2014期间持续增加，并在2014 - 2016年大幅上升，但整体使用率仍低于10％。增幅最大的是非常年幼的幼儿（2-5岁），CGM的使用率接近40％。 CGM的准确性和性能已经得到改善。胰岛素泵以及每日多次注射方案的青少年患者，CGM使用与平均A1C降低相关。对于大多数CGM系统，需要确认性SMBG（校正）以做出治疗决策。然而，美国食品和药物管理局（FDA）最近批准了一种CGM装置（2岁及以上），用于在没有SMBG的情况下做出治疗决策。 自动胰岛素输送 建议
连续葡萄糖传感器（监测）与胰岛素泵的组合使得能够开发自动胰岛素递送系统（“闭环”或“人工胰腺”装置）。控制器算法基于连续的葡萄糖传感器数据流，进而调节胰岛素输送速率。已经显示，传感器数据显示低血糖时暂停基础胰岛素递送可以显著降低低血糖症发生情况，而不会恶化血糖。当传感器葡萄糖水平被预测为低时，可预先暂停胰岛素递送的传感器增强泵，有望使低血糖的发生降至最低。改善血糖控制的最大潜在作用，是对高血糖和低血糖（情况下）胰岛素递送的动态调节。基于传感器葡萄糖水平，调节基础胰岛素递送的“混合”闭环系统增加了在目标须糖范围内时间、降低了高血糖和低血糖暴露、降低了A1C水平，并且改善了生活质量（QOL）指标，无论成人或青少年均如此。自动胰岛素输送从实验研究向临床应用转化，将需要对患者和提供者进行教育以优化结果。用户必须在用餐前手动计算碳水化合物和推注。正在开发的系统可以减少对碳水化合物计数的依赖，以及在自动控制下施用胰高血糖素以减轻低血糖风险。最近对随机对照试验进行的系统评价和荟萃分析表明，尽管存在不同的技术和临床因素，但人工胰腺系统可以一致地改善门诊患者的血糖控制。 辅助治疗 建议
已有研究针对1型糖尿病治疗中的辅助治疗，辅助治疗主要针对胰岛素抵抗（在青春期和肥胖期间），以评估潜在的获益。然而，临床试验未能证明在超重和肥胖的1型糖尿病青少年中加入二甲双胍（儿科年龄范围内唯一批准的胰岛素增敏剂）对胰岛素的血糖益处，尽管一些研究显示体重减轻和/或辅助二甲双胍可以降低胰岛素需求，以及心血管疾病（CVD）危险因素。 醋酸普兰林肽（Pramlintide）是胰多肽胰岛淀粉样多肽的类似物，已被证明成人1型糖尿病成人在胰岛素治疗基础上加入后可以改善血糖控制，主要是通过抑制胰高血糖素分泌和延迟胃排空来抑制血糖波动。普兰林肽和其他潜在有用的辅助药物，如胰高血糖素样肽1受体激动剂（如利拉鲁肽，艾塞那肽）或钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，均未在1型糖尿病儿科患者中进行彻底研究，且在本文撰写时均未获FDA批准用于该人群。 待续：
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