近年来以脑疾病、类脑智能、脑认知等为代表的脑科学逐渐成为国际科技前沿热点方向。大脑作为生命活动的最高中枢，是人类最重要的器官，它不仅支配着人的语言、感官、情感表达等功能，还具有调节消化、呼吸、循环、泌尿、生殖、运动等作用。然而由于脑部结构复杂和研究方法落后等因素的限制，长期以来人类在脑科学领域的研究进展十分缓慢。近些年来随着脑成像、生物传感、大数据等新兴技术的出现，脑科学取得了一系列突破性进展，已成为全球科技投资热点领域。根据动脉网数据显示，全球脑科学领域融资事件数由2016年的82件增加到2021年的181件，年均复合增长率达到17.16%；融资金额由2016年的13.91亿美元增长到2021年的67.64亿美元，年均复合增长率达到37.21%。
为抢占技术竞争制高点，全球多个国家均在脑科学领域进行了布局，赋予其重要的战略地位。美国在2013年启动“Brain Initiative”计划，旨在绘制脑动态图像、研究脑功能等，从而为脑部疾病的预防及治疗提供理论基础。欧盟在2013年推出了“Human Brain Project”计划，致力于神经信息学、大脑模拟、高性能计算、神经机器人等方面研究，侧重于通过计算模拟脑功能。中国在2016年启动脑计划，从认识脑、保护脑和模拟脑三个方向展开，逐步形成以“脑认知功能的解析及技术平台”为一体，以“认知障碍相关重大脑疾病诊治”和“类脑计算与脑机智能技术”为两翼的科研布局。除上述国家外，日本、韩国、澳大利亚等也都陆续发布了脑科学像科学相关研究规划。
脑疾病诊治是脑科学的重要组成部分，也是开展脑计划的根本目的之一。本系列文章主要针对脑疾病领域相关情况进行梳理，以期增加公众对脑疾病的认识。根据病因的不同，可将脑疾病分为以下六类：（1）脑血管疾病，如脑梗、动脉硬化、脑血栓、脑卒中等；（2）脑肿瘤，如胶质瘤、动脉瘤等；（3）脑感染疾病，如脑膜炎、脑炎等；（4）精神疾病，如抑郁症、焦虑症、躁症、自闭症等；（5）脑蛋白病变，如阿尔茨海默症、帕金森综合症、癫痫等；（6）失眠。
作为开篇之首，本文首先对脑蛋白病变疾病中的阿尔茨海默症进行分析。
01 阿尔茨海默症概述
阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，阿尔茨海默症）是一种严重的神经退行性疾病。作为老年痴呆最常见的病因，阿尔茨海默症具有起病隐匿、渐进发展、慢性不可逆、致残率高、医疗花费大等特点。临床上阿尔茨海默症的早期表现以记忆衰退、认知功能下降为主，随着病情加重，伴随有失语、视空间能力损伤、人格改变、行为改变等症状，直至最终失去生活自理能力，给病人和家庭带来极重的经济负担。
阿尔茨海默症病因多样，目前尚无统一结论。推测的致病因素如下：（1）遗传因素。绝大部分的流行病学研究都提示遗传史是该病的危险因素，先天性愚型个体患阿尔茨海默症的概率也会增加。（2）生活方式。熬夜、过度疲劳、精神压力等都容易造成阿尔茨海默症。（3）环境因素。环境中的重金属或其他生物毒素容易造成神经损伤，导致阿尔茨海默症。（4）其他疾病。研究发现免疫系统疾病、甲状腺疾病、癫痫等与阿尔茨海默症具有相关关系。（5）年龄。阿尔茨海默症是典型的老年性疾病，与衰老具有密切关系。
随着人口老龄化加剧、生活方式改变等因素的发展，阿尔茨海默症已成为全球关注的重大公共健康问题。阿尔茨海默症的发病率快速上升，WHO统计2019年全球约有2980万人患阿尔茨海默症，预计到2030年全球将约有6600万，到2050年这一数字将达到1.15亿。阿尔茨海默症危害愈发严重，根据2020年WHO发布的全球健康评估报告显示，阿尔茨海默症和其他形式的痴呆症在过去二十年间跻身全球十大死因之列，成为严重危害人类生命的疾病。综合以上两方面因素，阿尔茨海默症已成为全球健康问题紧迫的挑战。
02 发病机制
阿尔茨海默症发病机制复杂，至今仍未被完全破译。目前比较公认的发病机制是β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说和Tau蛋白异常假说。Aβ蛋白的生成和清除失衡是阿尔茨海默症发生的始动因素，其可诱导Tau蛋白过度磷酸化并聚集在细胞内、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程，最终造成阿尔茨海默症。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。
（一）β淀粉样蛋白沉积假说
Aβ蛋白沉积是导致阿尔茨海默症的始发因素。作为淀粉样神经炎斑块的主要成分，Aβ蛋白由淀粉样前体蛋白(APP)代谢产生。从APP变身Aβ蛋白有以下历程：首先APP在膜附近被α-分泌酶裂解，切割释放出可溶性细胞外片段sAPPα；同时也被β-分泌酶1(BACE1)裂解，释放可溶性细胞外片段sAPPβ与膜结合片段(C99)。然后，C99在膜内被γ-分泌酶复合物切割，释放Aβ蛋白和细胞内肽。Aβ蛋白在神经元活动增强的环境下分泌释放到细胞间质液中，聚集成为寡聚体、原纤维，最终形成斑块，进而导致了阿尔茨海默症的发生。
β淀粉样蛋白沉积形成 图来源：公开资料
（二）Tau蛋白异常假说
Tau蛋白功能主要体现在两方面：一是Tau蛋白与认知障碍的进展密切相关。随着年龄的增长，即使没有认知能力下降，Tau异常也会在内嗅皮层和内侧颞叶中积累，即原发性年龄相关Tau病变；二是Tau蛋白在微管组装和神经元轴突的稳定以及微管运输的调节中具有重要作用。Tau蛋白敲除小鼠虽然没有表现出严重的发育表型，但在细胞培养中会出现神经元成熟延迟和突触可塑性受损等现象。
在正常情况下，Tau蛋白通常以其天然单体形式存在，但是在阿尔兹海默症患者的大脑中，Tau蛋白聚集物以一种固定的方式沿着神经解剖连接线发生。错误折叠的Tau蛋白会导致天然Tau单体的错误折叠，进一步导致新的病理Tau蛋白聚集物产生，进而驱动阿尔茨海默症的发展。
Tau蛋白功能也受多种翻译后修饰的影响，包括乙酰化、糖化、O-GlcNAcylation、磷酸化等。以磷酸化为例，Tau在不同位点的磷酸化反映了疾病的进程。在阿尔茨海默症早期，神经原纤维缠结(NFTs)尚未形成，Tau的磷酸化位点主要发生在Ser199和Ser422等位点。随着疾病的进展，Ser202和Thr205位点的磷酸化将不断增强。Thr231位点的磷酸化则一般标志着有更多的成熟的p-Tau组装形成NFTs，推动疾病进入晚期阶段。
Tau蛋白异常驱动阿尔茨海默症发展 图来源：公开资料
03 阿尔茨海默症诊治现状
由于对阿尔茨海默症的认识不足及存在误区，目前阿尔茨海默症就诊率及治疗率均较低。2021年4月，中国老年保健协会阿尔茨海默病分会等机构发布的《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告（2021）》显示，近6成患者在出现症状后才首次就诊，而体检或认知筛查发现问题后进一步明确认知障碍的患者仅为10.06%。
（一）诊断现状
目前主要从临床症状和病理及分子机制等方面对阿尔茨海默症进行诊断。常用的诊断手段包括神经认知评估、影像学检查、生物标志物检查等。
神经认知评估主要针对早期患者。阿尔茨海默症早期患者主要表现出轻度认知障碍，目前有神经心理学的多个量表可用于检测此阶段的认知功能及评定损害程度。简易智能状态量表、蒙特利尔认知评估量表和记忆及执行功能筛查量表是当前最主流、最常用的评估量表。简易智能状态量表敏感度好、操作方便等，适用于大样本调查，但其缺乏标准化，评价的准确性容易到教育程度的影响。与之相比，蒙特利尔认知评估量表较为复杂，但其强化了各项认知功能评估方法，评定的认知领域更为广阔。记忆及执行功能筛查量表主要涵盖记忆评估项目，用来鉴别患病群体和正常群体的记忆及执行功能，耗时短，敏感度与特异性高，受教育程度影响少，易于被各种文化程度的受试者接受。
影像学检查主要从病理层面对阿尔茨海默症进行诊断。阿尔茨海默症患者的大脑呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑、神经原纤维缠结和神经元减少为主要特征。影像学检查为阿尔茨海默症提供了无创、非侵入性的诊断方法，包括CT检查、MRI检查、PET检查、脑电图检查等。CT检查可显示脑萎缩、脑室扩大，脑沟加深变宽等病变，但对海马结构难以准确显示，因此诊断特异度较低，临床主要用于疑似病例的筛查检查。MRI包括结构MRI和功能MRI，前者可显示大脑海马体积、内嗅皮质明显萎缩等结构情况，后者可检查患者大脑内代谢活性变化的区域及疾病相关的蛋白聚体。PET检查通过淀粉样示踪剂观察患者脑内是否有淀粉样斑块沉积以及部位、量的多少，也可通过葡萄糖代谢的示踪剂观察脑组织葡萄糖代谢水平。脑电图检查可检测患者脑电波的异常，通常与其他方法联合使用来提高诊断准确率。
生物标志物检查是从分子层面对阿尔茨海默症进行诊断。生物标志物与阿尔茨海默症的病理表现及疾病的发生发展有着密切关系，并在阿尔茨海默症的早期诊断、预测及治疗效果的评价中发挥重要作用。目前主要从脑脊液、外周血液和尿液等样本中进行检测，其中脑脊液生物学标志物在诊断早期阿尔茨海默症中具有比较高的准确性。
（二）治疗现状
迄今为止，世界上尚没有一种治疗方法能够根治阿尔茨海默症。虽然对阿尔茨海默症的研究逐渐深入，有关阿尔茨海默症诊断及治疗指南也得到不断修改完善，但阿尔茨海默症的治疗仍是难点。
目前阿尔茨海默症的治疗方式主要分为两种：非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括社会支持、增加对日常活动的帮助、信息和教育、家庭护理和个人护理、社区服务（例如交友服务、暂托护理）等。药物治疗方面，目前的一线药物主要有乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂等。无论是从病理机制还是临床大量的研究，均验证了它们的有效性和安全性。国际上推荐将三种乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀作为治疗轻度至中度阿尔茨海默病的首选选择。对于不耐受AChE抑制剂患者、对AChEI有禁忌症的中度阿尔茨海默病患者，或患有严重阿尔茨海默病的患者，推荐美金刚作为首选药物。联合AChEI和美金刚治疗比单独应用AChEI更有效。目前所有药物都可治疗阿尔茨海默病的症状，但不会减缓疾病的进展。
阿尔茨海默症一线药物及使用说明 数据来源：《美国官方批准的阿尔茨海默病药物治疗》
针对一些特定类型的患者，国际上通常有其他一些药物或非药物方式进行辅助治疗。有些阿尔茨海默症患者老年斑周围有明显的免疫炎性反应，如T淋巴细胞浸润，细胞因子、补体及与免疫反应相关蛋白的存在，因此为了控制阿尔茨海默症的危险因素如高血压、高脂血症、脑卒中时，建议应用阿司匹林加以辅助治疗。抗氧化剂如银杏叶制剂、维生素E和司来吉兰可以保护神经元免受β淀粉样蛋白诱导的神经毒性作用，因此有时也被用以辅助治疗。此外其他一些可改善脑血液循环、认知刺激或康复治疗的手段也都被推荐为治疗阿尔茨海默症的辅助手段。
04 阿尔茨海默症诊治展望
（一）人工智能有望在阿尔茨海默症诊断中发挥重要作用
影像学检查是阿尔茨海默症早期诊断的重要手段。然而影像学数据会掺杂生理噪音，往往会影像诊断结果。此外在观察影像的过程中，由于阅片者的临床经验不同，存在主观差异，也常常导致诊断结果出现误差。
近年来随着高性能计算机的问世及大规模数据库的公开，人们开始借助人工智能来分析阿尔茨海默症神经影像数据。基于人工辅助的神经影像诊断一方面可以避免人工分析带来的偏差和疲劳,解决不同医生对同一影像的主观差异，另外一方面可提高临床医生工作效率和诊断准确性。目前已有学者利用MRI、PET等影像数据中进行了相关研究。未来随着技术的进一步发展，人工智能有望在阿尔茨海默症诊断中发挥重要作用。
（二）阿尔茨海默症的新型疗法不断涌现
尽管阿尔茨海默症的药物研发多种多样，但目前药物治疗效果仍不尽人意。近年来，随着人们对阿尔茨海默症发病机制的探索及科技技术的进步，一些新型疗法不断涌现，如高压氧疗法、单克隆抗体治疗、疫苗、基因治疗等。
高压氧治疗是将病人置于高压环境中吸氧以治疗疾病的方法。高压氧疗法主要用于一氧化碳中毒的治疗。近年来研究发现高压氧疗法可在阿尔茨海默症治疗中发挥作用，其可促进侧支循环形成保护“缺血半影区”内的神经细胞，修复病变脑血管，改善脑代谢，恢复脑功能。
单克隆抗体治疗是指通过抗体特异性结合靶蛋白以减少脑内异常蛋白沉积，从而发挥其治疗作用的治疗方式。由美国百建公司研发的单抗在2019年通过三期临床试验，目前已被FDA批准用于阿尔茨海默症的治疗，其可改善阿尔茨海默症患者认知功能，具有很好的耐受性。
疫苗是通过建立体液免疫产生特异性抗体以阻止Aβ蛋白沉积及Tau蛋白磷酸化的治疗方法。目前处于临床试验的阿尔茨海默症疫苗大部分都针对Aβ蛋白沉积，且均表现出良好耐受性。
基因治疗是通过基因表达载体将治疗性基因导入患者的受体细胞中，利用基因表达的产物去干预疾病进展。美国科学家Tuszynski等开展了一项神经生长因子（NGF）治疗阿尔茨海默症的临床实验，通过对6名患有早期阿尔茨海默症的患者进行NGF干预，利用逆病毒载体构建重组细胞，然后将细胞注射到受试者的胆碱能基底前脑。与术前比较，术后18个月，患者精神状态检查评分显著降低84%，且PET扫描结果显示患者大脑相关区域代谢明显改善。
