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CK注：更多关于性别决定和分化的讨论： 关于DSD相关知识的基础： DSD被定义为“染色体性别、性腺性别或解剖性性别发育不典型的先天性疾病（congenital conditions in which development of chromosomal, gonadal, or anatomic sex is atypical）”【Arch Dis Child. 2006;91: 554–563】。该定义的范围很广，足以涵盖泄殖腔外露等非内分泌疾病，但又足够具体，不包括例如青春期疾病。引入术语DSD的共识声明，进一步建议按核型对DSD进行分类:尽管核型并不能定义一个人的性别，但快速评估核型对于检查重点并开始就可能的原因和结果向家庭提供建议是一个非常有用的步骤。 46,XY DSDs可分为：
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雄激素合成和靶器官作用途径中任何部位的缺陷均可导致男性化受损和46,XY DSD(以前称为男性假两性畸形)(见表1和图1)。由于雄激素合成的许多步骤与糖皮质激素合成的步骤重叠，导致雄激素缺乏的一些酶缺陷也会导致先天性肾上腺增生。在所有这些情况下，由于AMH的支持细胞分泌完整，müllerian结构缺失。表1 参与DSD的重要基因概述 a可能包括关键基因的染色体重排也包括在内。b注意:患者CYP21突变为杂合子。 ACTH，促肾上腺皮质激素；AD，常染色体显性(常为新发突变)；AIS，雄激素不敏感综合征；AR，常染色体隐性；BPES，睑下垂-上睑下垂-内眦赘皮综合征/ blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome；CAH，先天性肾上腺增生；CYP，细胞色素P450酶；DHEA，脱氢表雄酮；DHT，双氢睾酮；DOC，11-脱氧皮质酮；DSD，性发育障碍；17-OHP, 17-羟孕酮；LHCGR、黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG)受体；OMIM，在线人类孟德尔遗传；SERKAL，肾脏、肾上腺和肺发育不良的性别反转/ sex-reversal with kidney, adrenal, and lung dysgenesis；SLD，性别限制型显性；TF，转录因子；WAGR,Wilms瘤、无精子症、泌尿生殖系统异常和精神发育迟滞。J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:2447–2454 图1 示意图显示睾丸中导致雄激素产生的类固醇生物合成途径
人类产生雄激素的主要途径是通过17-羟基孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮(DHEA)，而非通过17-羟基孕酮转化为雄烯二酮。随后的睾酮生物合成可通过DHEA向雄烯二酮的转化(通过2型3β-羟基类固醇脱氢酶/3βHSD2)进行，随后是17α-羟基类固醇脱氢酶3型(17βHSD3)作用下生成睾酮，或通过中间代谢产物雄烯二醇。在男性的性发育过程中，睾酮会在局部2型5α-还原酶作用下转化产生的双氢睾酮(未显示)。双氢睾酮对雄激素受体的高亲和力作用导致外生殖器男性化。负责盐皮质激素和糖皮质激素合成的途径存在于肾上腺中。胎儿睾丸中可能存在产生双氢睾酮的其他或替代途径。 胆固醇合成缺陷: Smith-Lemli-Opitz综合征Smith-Lemli-Opitz综合征是由7-去氢胆固醇还原酶(3β-羟基甾醇δ7-还原酶[DHCR7])缺乏引起的，该还原酶是从乙酸盐到胆固醇的生物合成途径最后一步所需的系统发育保守的含甾醇传感结构域的酶。胆固醇作为类固醇激素合成的底物是必需的，胆固醇合成的中间介质也可能与hedgehog信号通路具有重要的相互作用。Smith-Lemli-Opitz综合征具有广泛的表型谱，通常包括小头畸形、发育迟缓、心脏缺陷、上睑下垂、上翘鼻、小颌、腭裂、多指畸形、足趾并指畸形(特别是第二和第三足趾)、严重的尿道下裂、小颏畸形和生长衰竭【Eur J Hum Genet. 2008;16:535–541】。在46,XY患者中，约65%发生外生殖器异常，从小颏和尿道下裂到完全没有男性化，最终形成女性表型等均有发生。通过发现7-去氢胆固醇(7-DHC)的血浆水平升高和胆固醇水平降低来诊断该综合征。DHCR7基因定位于11q12-q13，已描述了150多种突变【Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2012;160C:263–284.】。对于所有具有相关表型特征的未发育完全男性，无论多么轻微，均应考虑血清7-DHC测定。睾丸发育明显正常，在HPG功能正常的受影响男婴中，血浆睾酮浓度正常、升高或降低。有时会出现肾上腺功能受损。LH/hCG受体突变会导致对hCG和LH的反应受损，从而导致Leydig细胞发育不全或不发育【N Engl J Med. 1976;295:969–972】。表型上，外生殖器从女性外观到具有小阴茎的男性外观等情况均可出现(表2)。甚至在一些外生殖器严重发育不良的患者中，也可能存在不成熟的wolffian衍生物。这一发现可能反映妊娠8-10周之间睾酮合成的一些早期hCG非依赖性机制。在最严重的睾丸间质细胞发育不全中，未下降的睾丸通常发现于腹股沟区。由于Leydig细胞群仅占睾丸体积的10%左右，因此表型较轻的患者可能相对正常大小的睾丸缩小10%。在组织学检查中，青春期前患者的睾丸缺乏明显的间质细胞，但即使在正常的青春期前睾丸中也可能难以观察到间质细胞。青春期后患者睾丸间质细胞缺乏或数量减少，无Reinke晶体、睾丸支持细胞外观正常、弥散的生精停滞的生精小管。该观察结果强调了睾丸内睾酮在精子成熟终末阶段的重要作用。表2 46,XY个体睾丸间质细胞发育不全的临床特征 
DHT,双氢睾酮；FSH，卵泡刺激素；hCG，人绒毛膜促性腺激素；LH，促黄体生成素；LHCGR、LH或hCG受体；LHRH，黄体生成素-释放激素；T，睾酮。 Leydig细胞发育不全患者的典型生化特征包括：在婴儿期早期或青春期，由于失去性类固醇负反馈，基础和GnRH刺激的LH(和FSH)水平升高。儿童期，当GnRH脉冲发生器相对静止时，有时仍可检测到高于正常范围的基础LH水平。雄烯二酮和睾酮的血浆水平较低，对长期hCG刺激反应很少或没有反应。血浆LH在睾酮给药后下降。轻度形式的这种疾病可发生不太明显的生化变化。在各种形式LH/hCG受体基因(LHCGR)的个体中，已报告了超过30种不同的纯合子或复合杂合子突变(图2)【Nat Genet. 1995;9:160–164；N Engl J Med. 1996;334:507–512】。Kremer 等以及Latronico等的原始报告分别描述46,XY表型女性中的纯合子Ala593Pro和Arg554Ter突变，这些女性Leydig细胞发育不全、高促性腺激素性性腺功能减退和对hCG刺激无睾酮反应【Nat Genet. 1995;9:160–164；N Engl J Med. 1996;334:507–512】。一例受影响的46,XX姐妹在青春期表现出正常的性成熟，但LH水平升高并出现闭经，这表明LH受体不是雌激素合成所必需的，而是女性正常排卵所必需的。根据变化的性质，这些突变通过干扰hCG结合、细胞内信号传导和/或受体稳定性和转运，在体外削弱了hCG对细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的刺激作用。LH受体隐性外显子缺陷(外显子6A)也被描述为导致46,XY DSD的原因【PLoS Med. 2008;5:e88】。LH/hCG受体部分功能丧失突变导致较温和的表型，如表现小阴茎者倾向于定位在第七跨膜区(Ser616Tyr，Ile625Lys)(见图2)【N Engl J Med. 1996;334:507–512；Mol Endocrinol. 1998;12:775–784】。完全Leydig细胞发育不全的个体通常作为女性抚养，在青春期需要雌激素。通常进行性腺切除术，但性腺恶性肿瘤的风险未知。如果选择男性，可在婴儿期早期给予睾酮补充剂，以支持青春期。图23 所示为带有特定失活错义突变的黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素(LH/hCG)受体图 这些变化大多与显著的雄激素缺乏症有关。然而，第七个跨膜区中残基616和625处的变化与较温和的小阴茎表型有关。类固醇生成急性调节蛋白是一种存在于肾上腺和性腺中的30-kDa线粒体蛋白。在促进胆固醇从线粒体外膜向线粒体内膜的快速移动中起关键作用【Science. 1995;267:1828–1831】。这一过程对于使类固醇从头生物合成响应肾上腺中的ACTH或血管紧张素II或性腺中的LH脉冲是必要的。尽管有限量的胆固醇转移与StAR无关(14%)，但该蛋白在肾上腺和性腺类固醇生成的急性调节中起核心作用。与p 450 SCC(CYP11A1,下述)不同，StAR不是胎盘孕酮生成的必需条件。与这些作用一致，StAR隐性遗传缺陷患者会发展为一种严重的原发性肾上腺功能衰竭，称为类脂先天性肾上腺增生(类脂CAH)【Helv Paediatr Acta. 1955;10(4):397–412；N Engl J Med. 1996;335:1870–1878】。这种疾病的患者往往在生命早期表现为严重的糖皮质激素缺乏(如低血糖、色素沉着过度)和进行性盐皮质激素不足，导致低钠血症、高钾血症、脱水、酸中毒和虚脱(表3)。胎龄通常在3周-3个月之间。即使在促肾上腺皮质激素或hCG刺激后，血浆或尿液中也很少或没有检测到C18、C19和C21类固醇(分别包括雌激素、雄激素和孕酮/糖皮质激素/盐皮质激素)。女性(46,XX)伴类脂CAH有典型的女性生殖器。在46,XY个体中，STAR突变通常会导致胎儿睾丸间质细胞合成睾酮的能力明显不足，因此可见典型的女性生殖器。睾丸可处于腹部、腹股沟或阴唇。苗勒管结构退化，有一个盲端阴道。对于所有明显表现为早发性肾上腺衰竭的女孩，应进行核型分析。表3 46,XY个体中类脂CAH的临床特征 CAH，先天性肾上腺增生；StAR，类固醇生成急性调节子(蛋白)。类脂CAH的典型组织学发现是类固醇生成细胞内的脂质积聚。在类固醇缺乏状态下，ACTH、血管紧张素II和LH的促发驱动导致类固醇生成细胞胆固醇摄取和合成增加。加之StAR失能无法促进胆固醇向线粒体内移动，这导致胆固醇在细胞中显著积聚，并导致出现增大的、富脂肾上腺(有时在MRI或CT上可见)。最终，胆固醇积聚导致肿胀，并导致结构破坏叠加在功能破坏上——即“双打击”假说(图3)【N Engl J Med. 1996;335:1870–1878】。图3 胆固醇向类固醇转化的类固醇合成细胞(肾上腺/性腺)模型 (A)来自低密度脂蛋白、储存在脂滴中的胆固醇酯以及内质网中内源性合成的胆固醇从线粒体外膜转运到内膜。类固醇生成急性调节蛋白(StAR)和其他非StAR机制促进这种转运。在线粒体中，类固醇合成始于酶CYP11A1将胆固醇转化为δ5孕烯醇酮(P450scc)。 (B)在类脂先天性肾上腺增生患者中，编码StAR的基因发生突变，导致突变的StAR活性很低或没有活性，从而大大减少了胆固醇向线粒体的转运。低水平的类固醇生成可能通过与StAR无关的机制发生；然而，促肾上腺皮质激素(或促黄体素或促卵泡激素)分泌的增加导致细胞中胆固醇以脂滴的形式累积。 (C)持续刺激和由此产生的胆固醇积聚导致这些细胞充血，细胞功能受到机械和化学扰动。这导致原发性肾上腺功能不全和胎儿睾丸间质细胞雄激素生物合成受损。类脂先天性肾上腺增生女性在青春期时女性化以及可出现月经，但有进行性高促性腺激素性低性腺功能。这可能是因为卵泡细胞在宫内和青春期前相对静止，因此未受损害。每个周期开始时，卵泡被募集，由于非StAR机制，可产生少量雌二醇。这种情况可能维持直到卵泡细胞肿胀而变得无功能。 ATP,三磷酸腺苷；cAMP, 环磷酸腺苷。N Engl J Med. 1996;335:1870–1878 双重打击假设解释了为何46,XX 伴类脂质CAH女孩在青春期表现出雌激素样作用和乳腺发育征象，但有进行性高促性腺激素性性腺功能减退【N Engl J Med. 1996;335:1870–1878；J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1511–1515】。卵泡细胞在宫内和青春期前相对静止，因此未受损害。它们在每个周期开始时被招募，并且由于与StAR无关的机制，可以产生少量雌二醇。这种情况可以维持直到卵泡细胞肿胀并变得无功能。青春期可能会发生，但任何周期都是无排卵的。如果不进行治疗，通常会出现多囊性卵巢和进行性卵巢功能不全衰竭。尽管已在世界各地的患者中描述了超过40种不同的StAR突变，但类脂质CAH在日本和韩国尤其流行，在这些国家是继CYP21缺陷之后第二常见的类固醇生成障碍(图4)。大多数日本患者和几乎所有韩国患者都存在Gln258Stop突变，估计每300名日本人中就有1人携带该突变【Hum Mol Genet. 1997;6: 571–576】。其他地理簇集情况包括瑞士血统患者的Leu260Pro突变、沙特阿拉伯东部的Arg182His突变和巴勒斯坦人的Arg182Leu突变。这些突变大多导致功能完全丧失。然而，已描述一种非经典形式的类脂CAH，由StAR中的点突变引起；在这种形式下，StAR保留了约20%的功能【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4781–4785】。这些患者在2-4岁之间出现进行性糖皮质激素缺乏；受影响男性具有正常的外生殖器男性化，但在以后的生活中可能有雄激素减少或生育力降低的风险。具有中间功能的StAR突变也可能与尿道下裂和较轻的肾上腺功能衰竭有关【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:3352–3359】。这些部分功能丧失的变化往往会影响胆固醇结合囊袋周围的氨基酸(密码子187，188，192，221)【PLoS ONE. 2011;6:e20178】。图4 类脂性先天性肾上腺增生相关的STAR基因特定突变示意图 编号的实心框表示外显子。氨基酸的三个字母缩写用于指示错义突变的位置；X表示无意义(终止)突变；图中显示导致移码突变(实心三角形)和剪接位点突变(开放三角形)的插入和缺失。虽然StAR突变在日本、韩国和中东地区很常见，但在其他国家/地区检测到的类固醇生成急性调节性(STAR)蛋白的散发性变化越来越多。残基187、188、192和221(星号)的错义突变与糖皮质激素不足的非经典迟发型表型有关。典型类脂CAH的治疗包括早期糖皮质激素和盐皮质激素替代及盐补充。性腺切除术通常在核型为46,XY的个体中进行；尽管可用数据有限，但已报告了肿瘤性生殖细胞变化【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):4000–4008；J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(10):4000–4008】。非经典类脂CAH症的男性需要仔细随访，以确保在青春期和成年期有足够的睾酮生成。对于46,XX女性存在性腺功能不全时，雌激素治疗用于诱导青春期。P450侧链裂链（P450 Side-Chain Cleavage）酶缺乏P450scc (CYP11A1)是一种线粒体酶，通过三种不同的酶促反应将胆固醇转化为孕烯醇酮: P450scc因此负责类固醇合成的第一个和限速步骤，是三个部位产生类固醇激素所必需的： 胎盘产生孕烯醇酮和孕酮、 肾上腺产生盐皮质激素、糖皮质激素和雄激素
尽管兔中存在由于P450scc缺乏导致的类脂CAH的天然模型，但认为人类P450scc活性的严重丧失不能存活。在高等灵长类动物中，胎盘孕酮的产生对于支持妊娠中期后的妊娠是必要的(由于所谓的黄体胎盘转换)，但在啮齿类动物中则不然。然而，在一例有女性外生殖器伴严重早发性失盐性肾上腺衰竭的46,XY婴儿中，曾报告CYP11A1纯合子移码突变导致P450活性完全破坏【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:538–541】。还有报告描述P450scc越来越多的其他突变，最初报告见于46,XY严重失盐性肾上腺衰竭的表型女性(表4)【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:696–702；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:713–720】。最近，在患有尿道下裂的男孩中发现P450scc的部分功能丧失缺陷，这些男孩在儿童期晚期出现肾上腺功能衰竭，而在没有DSD的原发性肾上腺功能不全儿童中，CYP11A1的变化更为轻微【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:936–939；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:792–798；J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:792–798】。现在已充分证实，这种情况是肾上腺和性腺联合衰竭以及孤立性肾上腺功能不全的原因。可能需要对尿道下裂或孤立性肾上腺功能不全患者进行长期随访，以监测睾丸功能和生育力。需要进行分子分析以区分P450scc缺乏和StAR缺乏，尽管P450scc缺乏的患者似乎很少有明显的肾上腺类脂增大【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:696–702；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:713–720】。表4 46,XY个体CYP11A1缺陷的临床特征 CYP11A1，细胞色素P450侧链裂解酶。 3βHSD 2型缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传的CAH，可影响肾上腺和性腺类固醇的生成。这是少数可在46,XX和46,XY个体中引起非典型生殖器的疾病之一。这种常染色体隐性疾病是HSD3B2突变的结果，该基因编码3βHSD/δ4，5-异构酶2型同工酶，主要在肾上腺和性腺中表达。该酶催化所有类固醇激素生物合成的关键步骤，即δ5类固醇向δ4类固醇的转化(见图1)【Endocr Rev. 2005;26(4):525–582】。人类另一个3βHSD同功酶3βHSD1在胎盘和外周组织如皮肤(主要是皮脂腺)、乳腺和前列腺中表达；它与CAH无关。经典3βHSD2缺乏分为失盐和非失盐两种形式(表5)。出生后不久，3βHSD2的严重破坏性变化会导致失盐性肾上腺功能不全。在46,XY患者中，外生殖器通常不典型，伴有小阴茎、严重尿道下裂、部分阴唇阴囊突融合和泌尿生殖窦。严重破坏酶活性的突变通常伴有盐丢失(图5)【J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:957–964；Nat Genet. 1992;1:239–245】。相反，Ala245Pro等突变保留了相当大的酶活性(2-10%)，已在尿道下裂且无盐丢失的男性中发现。晚发型3βHSD2缺乏症通常表现为女性早发性耻骨联合特发性多毛症。典型的3βHSD2缺乏症的生化特征是17-羟基孕烯醇酮升高，在基线或ACTH刺激后水平大于100 nmol/L【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:1287–1293】。有时但不总是观察到δ5与δ4类固醇比值升高；δ4类固醇如17-OHP和雄烯二酮的肾上腺生成减少，但在3βHSD2缺乏时血清浓度可能升高。出现这种明显的悖论是因为δ5类固醇通过3βHSD1活性向δ4类固醇外周转化。在新生儿筛查项目中，3βHSD2缺陷的失盐人群中升高的17-OHP水平可能被误诊为21-羟化酶CYP21A2缺陷【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:2076–2080；J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):E1105–E1115】。由于在3βHSD2缺陷中δ5与δ4类固醇的比率并不总是升高，因此建议将17-羟孕烯醇酮酮与皮质醇的比率作为该疾病的更敏感筛查【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622；J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622】。然而，17-羟孕烯醇酮酮测定并不总是容易获得，早期基因检测可能是一种有效的筛查方法。表5 46,XY个体HSD3B2缺乏症的临床特征 
DHEA，脱氢表雄酮；HSD3B2，3β-羟基类固醇脱氢酶2型。 图5 3β-羟基类固醇脱氢酶2型基因(HSD3B2)示意图，显示导致该酶缺乏的突变。 
与盐损失相关的变化所示见下方，非盐损失所示见上方。编号的实心框表示外显子。突变根据其与失盐和非失盐状态的关系进行细分。氨基酸的三字母缩写用于指示错义突变的位置；X表示无意义(终止)突变；显示导致移码突变(实心三角形)和剪接位点突变(开放三角形)的插入和缺失。 3βHSD缺乏儿童需要糖皮质激素，有时需要盐皮质激素替代治疗。最近对Amish人进行的一项研究(其中观察到c.35G>A奠基者效应/founder effect)表明，一些儿童仅需要生理剂量的糖皮质激素来抑制ACTH，进而抑制肾上腺雄激素的产生，而其他儿童则需要更高的超生理剂量【J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622】。治疗不足可能与儿童期性类固醇过量导致的骨骼成熟提前和青春期提前有关，而治疗过度可能导致医源性并发症[J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(6):2611– 2622]。男性乳房发育症可能发生在受影响的男性的青春期；推测可能是3βHSD1介导的外周Δ5C19类固醇转化为Δ4C19类固醇和芳构化为雌激素的结果[J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1968–1974]。已报告HSD3B2基因无义突变的雄性动物出现正常青春期，但青春期需要密切监测以确保产生足够的雄激素，有关生育力的数据仍然有限[J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1968–1974]。P450c17 (CYP17)是一种具有17α-羟化酶和17，20-裂解酶活性的小阴茎酶，在肾上腺和性腺中表达，但在胎盘或卵巢颗粒细胞中不表达。P450c17的17α-羟化酶作用催化孕烯醇酮(δ5)转化为17-羟基孕烯醇酮，孕酮(δ4)转化为17-OHP(见图1)。P450c17的17，20-裂解酶作用可将17-羟基孕烯醇酮(δ5)转化为DHEA，将17-OHP(δ4)转化为雄烯二酮(见图1)。P450c17与滑面内质网结合，在内质网中接受来自特定黄素蛋白(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸/NADPH)–p 450氧化还原酶(POR)的电子。δ5底物、氧化还原伙伴(如POR和细胞色素b5)以及丝氨酸磷酸化的存在有利于P450c17的17，20-裂解酶活性。与啮齿动物不同，人类P450c17在δ5底物上的17，20-裂解酶活性是其在δ4底物上的活性的50倍；因此，从17-OHP直接形成的雄烯二酮非常少，雄激素产生的主要途径是通过DHEA[J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3762– 3766]。P450c17还具有16α-羟化酶活性。P450c17作用的缺陷可导致两种不同形式的CAH。最常见的是17α-羟化酶/17，20-裂解酶联合缺乏，但已报告罕见的孤立性17，20-裂解酶缺乏病例(表6和7)[ Fertil Steril. 2014;101:317–322]。17α-羟化酶/17，20-裂合酶联合缺乏症是一种罕见的常染色体隐性CAH，但许多不同国家报告的病例越来越多[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60]。某些地区报告的患病率约为1/50，000，但总体而言，患病率低于此值。完全联合17α-羟化酶/17，20-裂合酶缺乏的典型表型是表型女性(46,XX，或发育不全的46,XY)的表型，其在青春期表现为缺乏继发性性别特征和高促性腺激素性性腺功能减退，并被发现低肾素高血压和低钾血症性碱中毒(见表6)。经典表型和基础生化可以用酶缺乏来解释(见图6)[ Fertil Steril. 2014;101:317–322]。肾上腺皮质和性腺中17α-羟基化的缺陷会导致17-OHP和17-羟孕烯醇酮的合成受损，从而导致皮质醇、雄激素和雌激素的合成受损。皮质醇合成减少会导致ACTH分泌增加，从而导致肾上腺皮质过度分泌17-脱氧类固醇，包括盐皮质激素11-脱氧皮质酮(DOC)、皮质酮和18-羟基皮质酮。DOC分泌过多最终会导致高血压、低钾血症性碱中毒以及肾素-血管紧张素系统抑制。有时报告醛固酮合成和分泌减少。皮质酮是一种弱糖皮质激素；这种病症中皮质酮高血浆浓度可以防止皮质醇缺乏症(例如低血糖症)的体征和症状并且缓和ACTH分泌。受影响的46,XX女性具有正常的典型女性内生殖道和外生殖道，但卵巢在青春期无法分泌雌激素，导致乳房发育不全和性腺功能减退，伴有血浆FSH和LH水平升高。肾上腺和卵巢雄激素的缺乏会导致阴毛和腋毛很少生长或没有生长。在受影响的46,XX个体中，卵巢具有高比例的闭锁卵泡，且一些卵巢含有增大的卵泡囊肿。受影响的46,XY个体通常在青春期被诊断为完全联合17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺乏，有女性外生殖器和盲端阴道(见表6)。睾丸可以位于腹腔内、腹股沟管内或阴唇轮襞内。腹股沟疝很常见，不存在苗勒管结构，wolffian衍生物发育不全。由于性类固醇生成减少，骨龄经常延迟，线性生长延长可导致身材高大。阴毛和腋毛缺失或稀疏，高促性腺激素性性腺功能减退导致青春期未能发育出第二性征。DOC和皮质酮分泌过多通常会导致低肾素高血压和低钾性碱中毒，与此病的46,XX女孩患者类似。表6 46,XY个体CYP17联合缺陷的临床特征 
CYP17，17α-羟化酶/17，20-裂解酶；FSH，卵泡刺激素；LH，促黄体生成素；T，睾酮。 17α-羟化酶/17，20-裂解酶完全缺乏与CYP17基因中的多种致病变体有关，这些变体会导致酶活性测定中的功能完全丧失。这些变化包括一系列错义、移码和无义突变(图6)。一个常见的突变是外显子8中的4-bp重复序列，荷兰Friesland地区的个体和Mennonites具有该相同突变，其原因是源于Friesland的创始人/奠基者效应。其他地理聚类包括东南亚487-489残基的框内缺失，以及葡萄牙和西班牙血统的巴西人中分别发现的Arg362Cys和Trp406Arg错义突变[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60]。然而，许多不同的变化发生在其他人群中，并分布在整个酶中[J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:3058–3064]。图6 CYP17基因中导致17α-羟化酶/17，20-裂解酶缺乏的特定突变示意图。
编号的实心框表示外显子。氨基酸的三字母缩写用于指示错义突变的位置；X表示无意义(终止)突变；导致移码和剪接位点突变的插入和缺失分别用实心三角形和开放三角形表示。所有这些突变都会导致17α-羟化酶缺乏。一些错义突变，如密码子305、347和358(盒)处的错义突变，与孤立性17，20-裂解酶缺陷有关。 17α-羟化酶/17，20-裂解酶联合缺陷的部分形式已有描述。这种情况最常见于46,XY婴儿，其生殖器不明确或严重尿道下裂，其类固醇谱与P450c17缺乏症的诊断一致。高血压可能以17α-羟化酶/17，20-裂合酶联合缺乏的部分形式存在，也可能不存在，醛固酮分泌可能正常，甚至升高。皮质酮水平通常比正常水平高50-100倍，可提供足够的糖皮质激素效应，预防皮质醇缺乏症症状。男性第二性征在青春期的发育可能不完全，男性乳房发育症也很常见。这种罕见疾病与密码子53或54的苯丙氨酸缺失和几个错义变化有关[Fertil Steril. 2014;101:317–322; J Biol Chem. 1989;264:18076–18082]。在少数患者中报告孤立17，20-裂合酶缺乏[Fertil Steril. 2014;101:317–322; Nat Genet. 1997;17:201–205; J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:59–67]。此类46,XY个体通常有生殖器模糊、糖皮质激素和盐皮质激素分泌正常以及性类固醇合成显著减少(见表7)。前两例患者显示P450c17存在分子缺陷，带有纯合子点突变(Arg347His，Arg358Gln)，通过改变氧化还原伙伴结合位点的表面电荷分布，特异性干扰17，20-裂解酶活性[Mol Endocrinol. 1999;13:167–175]。已报告其他患者存在类似突变或点突变(Glu305Gly)，改变底物结合位点的构象[J Biol Chem. 2003;278:48563–48569]。表7 46,XY个体中孤立17，20-裂解酶缺陷的临床特征
CYP17，17α-羟化酶/17，20-裂解酶；DHEA，脱氢表雄酮；FSH，卵泡刺激素；hCG，人绒毛膜促性腺激素；LH，促黄体生成素；T，睾酮。 低肾素高血压和低钾性碱中毒的发现以及青春期缺乏第二性征可有力支持17α-羟化酶缺乏的诊断。促肾上腺皮质激素、DOC、皮质酮和孕酮的血浆浓度较高，而17α-OHP、皮质醇和性腺类固醇的血浆浓度较低。生理剂量糖皮质激素替代治疗可抑制DOC和皮质酮分泌，使血清钾水平、血压、血浆肾素和醛固酮水平正常化。低钾血症可伴有危及生命的心律失常，因此需要在急性期进行仔细监测和治疗。46,XY患者如具有女性身份并且能够同意，通常需进行性腺切除。已报告两例46,XY女性的此类疾病的性腺中出现性腺母细胞瘤和侵袭性混合生殖细胞肿瘤[J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:49–60；J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2428–2431]。在青春期需要进行适当的性腺类固醇替代治疗。首次报告17，20-裂解酶氧化还原伙伴细胞色素b5剪接位点突变的是一名46,XY儿童，该儿童有不明确的生殖器伴高铁血红蛋白血症，但未报告细节的激素数据【Hum Genet. 1994;93:568–570】。目前已在伴严重的尿道下裂，且其生化特征符合孤立性17，20-裂解酶缺陷的46,XY儿童中描述该基因(CYB5A)的纯合子无义和错义突变，另在在一个有多名受影响成员和一系列生殖器表型的家庭中也有描述【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:994–999；J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:994–999】。在所有这些病例中，高铁血红蛋白均高于正常范围，但并未导致临床症状。POR是一种膜结合黄素蛋白，在从NADPH向P450酶的电子转移中起核心作用(图7)【Endocrinology. 2005;146:2544–2550】。POR在P450c17的17，20-裂解酶反应中起关键作用，与P450c21 (21-羟化酶)和P450c19(芳香化酶)等所有57种微粒体P450酶以及参与肝脏药物代谢的许多其他酶类相互作用。图7 P450氧化还原酶(POR)在微粒体(II型)P450酶电子传递中的作用
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)与结合于内质网的POR相互作用，将一对电子转移至FAD部分。电荷的这种变化导致构象改变，这使得电子能够从FAD传递到FMN部分。进一步重排后，FMN结构域可与P450酶的氧化还原伙伴结合位点(如P450c17、P450c21、P450c19)相互作用，允许电子转移至酶的活性血红素基团，从而产生底物催化作用。POR与P450酶的相互作用由POR FMN结构域表面的负电荷酸性残基和P450酶氧化还原伙伴结合位点的正电荷碱性残基协调。就人P450c17而言，细胞色素b5的变构作用和P450c17的丝氨酸磷酸化促进了这种相互作用。FAD，黄素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黄素单核苷酸。Endocrinology. 2005;146:2544–2550 POR在人类类固醇生成中的潜在作用是在描述几例CYP17和CYP21明显联合缺陷的患者之后才发现的【N Engl J Med. 1985;313:1182–1191】，这些患者不仅表现出生殖器不明确和联合类固醇生成缺陷的不寻常模式，还表现伴Antley-Bixler综合征(Antley-Bixler综合征)，一种以颅缝早闭、短头畸形、中面部发育不全、眼球突出、后鼻孔狭窄、桡尺或桡肱骨关节融合、股骨弓和蛛网膜畸形为特征的骨骼发育不良。字2004年首次描述POR隐性遗传的人类突变，已在患者中描述了多种表型(表8)【Nat Genet. 2004;36:228–230；J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1723–1731；Lancet. 2004;363:2128–2135】。最严重的是由于明显的CYP17和CYP21联合缺陷引起的生殖器模糊，伴或不伴Antley-Bixler综合征。在表型类似多囊卵巢综合征的女性和轻度性腺功能不全(有时伴有细微骨骼特征)的男性中，也发现了POR轻度缺陷。目前呈现两种常见突变:Arg287Pro是欧洲裔患者中最常见的突变，而Arg457His突变在日本多见【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1723–1731；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E257–E267】。还报告了成纤维细胞生长因子受体2 (FGFR2)的激活突变与Antley-Bixler综合征有关；这些患者没有不明确的生殖器或类固醇生成缺陷。表8 46,XY个体中P450氧化还原酶缺乏的临床特征
ACTH，促肾上腺皮质激素；CYP，细胞色素P450酶；17-OHP，17-羟孕酮；POR，P450氧化还原酶；T，睾酮。 大多数POR缺乏症患者电解质和盐皮质激素功能正常(见表8)。可能存在皮质醇不足，或者如果基础水平足够，但对ACTH刺激的反应降低【J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:E257–E267】。血清17-OHP浓度通常升高，对ACTH刺激的反应不一，性类固醇水平往往较低。在46,XY和46,XX个体中，POR缺乏可能与生殖器模糊有关。胎儿睾丸间质细胞类固醇生成过程中，17，20-裂解酶活性受到干扰，可能导致46,XY男性出现发育不良。46,XX婴儿部分男性化更为普遍，可能是芳香化酶活性紊乱的结果，因为POR是该酶的电子供体，芳香化酶缺乏会导致发育中的46,XX胎儿产前男性化(参见“芳香化酶缺乏”)。作为替代或补充，已在某些物种中描述了雄激素生物合成的“后门”途径，如塔玛袋鼠（tammar wallaby）【Mol Cell Endocrinol. 2013;371:124–132；Lancet. 2004;363:2128–2135】。在此模型系统中，17-OHP可转化为DHT，无需使用雄烯二酮或睾酮作为中间体。新出现的数据表明，这一途径也可能在人类发展过程中发挥作用。POR缺乏症儿童的青春期可能会有所不同，青春期延迟或紊乱在女孩中尤为常见。任何有骨骼特征伴尿道下裂(46,XY)或阴蒂肥大(46,XX)或未进入青春期的儿童都应考虑此诊断【J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E453– E462】。3α-还原酶3型和3α-还原酶1型:AKR1C2和AKR1C4从17-OHP到DHT的“后门”途径涉及AKR1C2(醛酮还原酶家族1成员C2)的活性。AKR1C2中的突变，可能与AKR1C4中的变化相结合，已在一个具有不同程度的46,XY发育不良的家族中的数个最初被认为具有17，20-裂合酶缺陷的成员中进行描述【Am J Hum Genet. 2011;89: 201–218】。在另一例不相关的46,XY DSD儿童中发现AKR1C2中的符合杂合突变或重排。这些变体/突变以性别限制性的隐性方式遗传【Lancet. 2004;363:2128–2135；Am J Hum Genet. 2011;89: 201–218 】。这些发现被视为“后门”途径在人类和沙袋鼠（wallabies）的胎儿雄激素合成中起作用的证据。这些研究还强调，生化17，20-裂解酶缺乏可有多种分子原因:CYP17A1、CYB5A、POR，可能还有AKR1C2/4。17β-羟基类固醇脱氢酶反应(又称17-酮类固醇还原酶反应)是由催化雄烯二酮、DHEA、雌酮分别还原为睾酮、δ5雄烯二醇、雌二醇及其反向反应的同工酶介导的(见图1)。17βHSD家族包含至少14种同工酶，这些同工酶在一系列人类组织和疾病(如乳腺癌、前列腺癌和子宫内膜异位症)中具有生理相关性。9q22号染色体上的HSD17B3基因含有11个外显子，编码3型同工酶，主要在睾丸中表达，有利于弱雄激素雄烯二酮向生物活性更强的睾酮转化(见图1)。17βHSD3以外的17βHSD同功酶在卵巢的雌激素合成中起作用。17βHSD3(最初称为17-酮甾还原酶)缺乏是Saez等首次报告为46,XY DSD的常染色体隐性病因(图8)【J Clin Endocrinol Metab. 1971;32:604–610】。目前已报告了许多病例，且表型特征明确(表9)【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:130–136；J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713–4721】。大多数受影响的46,XY儿童在出生时有女性典型外生殖器，但少数婴儿有阴蒂增大或不明确的外生殖器。睾丸通常位于腹股沟管。苗勒管结构缺失，有一个盲端阴道。Wolffian管通常稳定形成附睾、输精管、精囊和射精管，可能是由于高浓度雄烯二酮的旁分泌雄激素作用【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2855–2860；J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:5815–5822】。受影响的婴儿通常被指定为女性（抚养），并可能被误认为CAIS。表9 46,XY个体中HSD17B3缺乏症的临床特征
FSH，卵泡刺激素；hCG，人绒毛膜促性腺激素；HSD17B3，17β-羟基类固醇脱氢酶3；LH，促黄体生成素。 17βHSD3缺乏的表型限于46,XY个体；46,XX双等位基因HSD17B3突变的个体无症状且可育。如果母亲有双等位基因改变，则有受影响子女的可能性翻倍，这也是受影响的46,XY同胞中17βHSD3缺乏症比预期更常见的原因。46,XY 17βHSD3缺乏的显著男性化通常发生在青春期，表现为阴蒂增大、多毛、声音加深和肌肉发育。如果未在生命早期阶段诊断，这些症状和体征可能是这种疾病的表现特征【Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67:20–28】。这些变化主要是由于青春期性腺产生的雄烯二酮增加以及随后雄烯二酮向睾酮的腺外转化。据推测，这是由遗传或环境诱导的其他17βHSD同功酶的酶活性介导的，例如5型同功酶(也称为17βHSD5和AKR1C3)【Mol Endocrinol. 2004;18:1798–1807】。在某些情况下，睾丸也可能具有部分17βHSD3活性。在加沙（Gaza）地带的一个血亲人群的大患者队列中，阴茎或阴蒂长度有被描述为达到4-8厘米【J Steroid Biochem Mol Biol. 1992;43:989–1002】。该人群(Arg80Gln)中报告的17βHSD3突变与15%-20%的正常17βHSD3活性保持率相关(见图8)。男性乳房发育症发生于青春期，因为雌激素来源于腺外组织中芳香化酶将雄烯二酮转化为雌酮，随后雌酮通过17βHSD1或17βHSD2同工酶的作用转化为雌二醇。17βHSD3缺乏症的典型生化特征是雄烯二酮水平相对于睾酮升高(见表9)。睾酮与雄烯二酮的比值(青春期前接受hCG刺激试验后)，通常在这些患者中小于0.8；然而，这并不是一个普遍的发现，可能是因为其他17βHSD同功酶的睾丸外作用，由此，仅基于激素检测的诊断可能具有挑战性【J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713–4721；Clin Endocrinol. 2000;53: 697–702；J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28:623–628】。性腺切除术时的睾丸静脉取样显示，相对于睾酮，雄烯二酮梯度显著增加，但不能常规进行该检测。早期基因分析可能是有价值，可以使某些儿童免于hCG刺激[Nat Rev Endocrinol. 2015;11:478–488; Orphanet J Rare Dis. 2014;9:209]。图8 17β-羟基类固醇脱氢酶3型基因(HSD17B3)图显示导致该酶缺乏的突变
编号的实心框表示外显子。氨基酸的三个字母缩写用于指示错义突变的位置；X表示无义(终止)突变；显示导致移码突变(实心三角形)和剪接位点突变(开放三角形)的插入和缺失。 17βHSD3缺乏症患者报告的突变范围见图8。大多数是错义突变。异源细胞中突变酶的表达研究通常显示，与正常酶相比，雄烯二酮向睾酮的转化完全缺乏活性。某成人DSD专病研究中心最近进行的一项研究发现，在46,XY DSD部分男性化的女性队列中，约有四分之一的患者出现HSD17B3突变[Eur J Endocrinol. 2015;172:745–751]。男性化程度低于5α-还原酶缺乏症中常见的程度，许多患者被标记/诊断为PAIS。只能通过基因分析做出（鉴别）诊断。17βHSD3缺乏症儿童的性别指定尤其困难，因为外生殖器外观与未来性别认同的相关性甚至不如其他DSD。一些婴儿接受了早期性腺切除手术，并作为女孩长大。另一些情况中(例如，在加沙)，受影响的患者通常在青春期采用男性身份，一些患者在诊断时被指定为男性，并在早期接受睾酮治疗[Acta Endocrinol. 1986;112:238–246.]。另一种方法是将儿童最初抚养为女孩，并将任何干预措施推迟到儿童期晚期或青春期早期，并且儿童的性别更加明确时，以便家庭和儿童有更多的时间考虑各种选择。如果儿童被确定为女性，则需要仔细监测青春期起始和雄激素产生，并且可以考虑性腺切除术以防止不希望的男性化。在某些情况下，那些在青春期首诊出男性化的儿童可能会选择（声明）男性认同。在一项研究中，39%-64%作为女孩抚养的患者报告青春期性别变化，但根据一些中心的经验，这一比例较低[Int J Pediatr Endocrinol. 2009;2009:567430; Int J Pediatr Endocrinol. 2013;2013(1):15; Eur J Endocrinol. 2015;172:745–751.]。另一些年轻患者可能会认为是非二元性别。如果不希望出现男性化，性腺切除术是一种根治性治疗方法；另一个可能的选择是使用抗雄激素药物短期、可逆地阻断男性化，或使用GnRH激动剂抑制青春期，以便为适当的咨询提供时间，并确保年轻患者参与决策。多学科团队和经验丰富的心理学家的仔细评估和支持很重要，长期随访对激素替代和支持也很重要。在46,XY个体中，类固醇5α-还原酶2型缺乏症的特征还包括正常分化的睾丸和男性内导管，但外生殖器在出生时可能比17βHSD缺乏症更不明确[Acta Endocrinol. 1986;112:238–246]。表10总结了这种酶缺乏的典型特征。表10 46,XY个体中5α-还原酶2型缺乏的临床特征
双氢睾酮；hCG，人绒毛膜促性腺激素；LH，促黄体生成素；SRD5A2，类固醇-5α-还原酶2型；T，睾酮。 在多米尼加共和国和墨西哥，对SRD5A2(编码类固醇5α-还原酶2型的基因)遗传变体/突变的描述以及对生化和分子特征的分析，强调DHT在男性表型发育中的重要性[Science. 1974;186:1213–1215; Nature. 1991;354:159–161; J Androl. 2009;31:358–364]。出生时，通常有阴囊对裂（bifid scrotum）、泌尿生殖窦、阴道盲端和阴蒂样阴茎伴尿道下裂。睾丸分化正常，位于腹股沟管或阴唇轮襞。不存在苗勒管结构。Wolffian管稳定，因此附睾、输精管和精囊分化良好；射精管通常终止于阴道盲端。前列腺发育不全。高达三分之一的病例可能表现为孤立性尿道下裂[Clin Endocrinol (Oxf). 2015;83(4):518–526]。在青春期，会伴有惊人的男性化程度:声音加深，肌肉质量增加，阴茎延长至4-8厘米，对裂阴囊变得皱纹和色素沉着，睾丸增大，下降到阴唇轮褶。青春期后受影响的个体没有痤疮、颞部毛发后退或前列腺增大。与17βHSD3缺乏或AIS的个体相比，此类患者很少出现男性乳房发育症。阴茎勃起时性欲正常。睾丸组织学检查显示睾丸间质细胞增生，精子发生减少。不孕是由精原细胞未能转化为精母细胞、隐睾的不良作用、以及DHT在调节精液体积和粘度方面的特殊作用综合作用所致[Fertil Steril. 2014;101(2):310–316]。然而，一些5α-还原酶缺乏的个体精子计数正常。多米尼加队列中的一例患者在子宫内授精后生了一个孩子，瑞典家庭中的两例受影响的兄弟在儿童期进行尿道下裂修复后自然受孕[N Engl J Med. 1997;336:994–997; J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:3236–3238]。性别变化在5α-还原酶缺乏症中频繁发生，尤其是在未接受性腺切除术的个体中。三个队列中的社会性别变化率在12%-50%之间，似乎与诊断时的年龄有关，在个体较小年龄(青春期前)被诊断的队列中，社会性别变化相对较少[J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):95–100]。现在当诊断在婴儿期进行时，越来越多地选择男性性别指定[J Steroid Biochem Mol Biol. 2017;165(Pt A):95–100; Arch Sex Behav. 1988;17:33–56]。一种类似于有时用于17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症的替代方法是，将儿童作为女性抚养的同时保持性腺完整，直至青春期前进行进一步的知情讨论。5α-还原酶缺乏的纯合子女性(46,XX)可经历正常的青春期并具有正常的生育力[J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3160–3167.]。5α-还原酶缺乏的生化特征通常显示，在基础或hCG刺激后，睾酮与DHT的比值升高(见表10)。各种比值都有被认为是诊断指标，但没有一个是明确的。在一个由90利受试者组成的酶缺乏队列中，超过10:1的比值(睾酮和DHT以相同单位)的敏感性和特异性分别为78%和72%。348血清LH和FSH水平在青春期后可能正常或升高。最可靠的生化检测(在3个月后进行)是通过气相色谱和质谱分析尿类固醇谱，以证明尿5α/5β减少的C19和C21类固醇的比率降低【J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121:496–504；Clin Chem. 2013;59:798–806】。由于对5α/5β减少的C21类固醇的持续影响，性腺切除术后仍可从生化角度确认诊断【Eur J Endocrinol. 2011;164:1019–1025】。早期基因检测也可用于做出诊断或在从生化谱怀疑时进行确认。早期诊断5α-还原酶2型缺乏很重要，因为它与性别指定有关。这种疾病的自然史表明，随着青春期的男性化，有向男性角色转变的趋势，这表明即使在出生时外生殖器相对严重发育不良，男性性别指定现在也成为一种常见的选择【Semin Reprod Med. 2012;30(5):427–431】。酶缺乏可能在新生儿中类似PAIS表现【Int J Androl. 2010;33:841–847】。DHT(可局部应用)可增加阴茎长度并促进尿道下裂的修复，但商用实用性可能有限【Horm Res. 2001;56:177–181】。两种微粒体5α-还原酶催化睾酮向DHT的NADPH依赖性转化。5α-还原酶2型是一种由2p23染色体上的SRD5A2基因编码的254-氨基酸蛋白质。2型同功酶主要在前列腺和外生殖器的原基中表达，但在它们分化为男性内生殖器导管之前并不在沃尔夫管中表达【J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:384–389】。1型同功酶在皮肤中表达，包括人生殖器皮肤成纤维细胞。这种同工酶的作用可能使5α-还原酶缺陷患者在青春期出现的男性化的原因之一【Eur J Endocrinol. 2005;152:875–880】。5α-还原酶2型缺乏症作为常染色体隐性性状传播。5α-还原酶2型缺失具有遗传异质性，SRD5A2基因检测到的60多处突变均分布在全部5个外显子中(图9)。多数为错义突变；在新几内亚群体中也发现完全的基因缺失。外显子4中的突变占优势，大多位于密码子197和230之间，其影响是突变酶完全失活。近亲结婚很常见，但相当一部分病例为复合杂合子。男性杂合子不受影响。图9 5α-还原酶2型基因(SRD5A2)图，显示导致5α-还原酶缺乏的突变
编号的实心框表示外显子。氨基酸的三个字母缩写用于指示错义突变的位置；X表示无义(终止性)突变；导致移码和剪接位点突变的插入和缺失分别用实心三角形和开放三角形表示。途中显示在受影响的阿联酋(U.A.E.)和新几内亚人群中发现的大缺失。Grumbach MM, Hughes IA, Conte FA. Disorders of sex differentiation. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, et al, eds. Williams Textbook of Endocrinol-ogy, 10th ed. Philadelphia, PA: Saunders; 2003, with additional data provided courtesy of Dr. Julianne Imperato-McGinley, Department of Medicine, Weill Medical College of Cornell University, Ithaca, NY
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内分泌代谢病知识架构 @CK医学 何为CK医学/CK医学Pro？“两个公众号是内分泌专业公众号，是CK个人公众号，所涉及的科普也多数是专业版内容；进一步的信息，可百度搜索“Chen kang 内分泌”
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