【诊断要点】新版WHO下胶质瘤的病理诊断

前言：2021年第5版WHO将胶质瘤分为成人型和儿童型，并依据肿瘤的生长浸润情况分为弥漫性和局限性。成人弥漫性胶质瘤分3 大类，包括IDH突变型星形细胞瘤，IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤，IDH野生型胶质母细胞瘤。局限性星形细胞瘤分为6类，即多形性黄色星形细胞瘤，室管膜下巨细胞星形细胞瘤，脊索样胶质瘤，星形母细胞瘤伴MN1基因改变，毛细胞星形细胞瘤，具有毛细胞特征的高级别星形细胞瘤。

一、WHO第5版成人弥漫性胶质瘤的变化

相较于2016年第4版，由原来15个分型，简化为3大类，即

1、星形细胞瘤，IDH突变型（2、3、4级）

分子学改变：IDH1/2、ATRX、p53、CDKN2A/B；

2、少突胶质细胞瘤，IDH突变、1p/19q共缺失（2、3级）

分子学改变：IDH1/2、1p/19q共缺失、TERT、CIC、FUBP1、NOTCH1；

3、胶质母细胞瘤，IDH-野生型（4级）

分子学改变：IDH-野生型，TERT、EGFR、7号染色体扩增/10号染色体缺失；

二、弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型

1、定义：弥漫性浸润性生长的胶质瘤，伴IDH1或IDH2突变，常伴ATRX及P53突变，缺乏1p/19q共缺失。可发生于神经系统任何部位，常见于幕上，额叶多见。WHO2、3级常见于30-40岁人群，WHO4级年龄增大，儿童或＞55岁患者相对少见。

2、分子病理诊断标准：

IDH突变型星形细胞瘤很多分子学特征可由免疫组化所显示，由IDH-1p.132H，P53，ATRX组成的免疫组化常规套餐。可在诊断成人弥漫性胶质瘤最初诊断中使用。结合弥漫阳性的P53（＞10%，一般为＞50%）及ATRX缺失（＞90%幕上星形细胞瘤，幕下约50%）可支持IDH-突变型星形细胞瘤的诊断。

3、分级诊断标准

（1）WHO2级：分化良好的弥漫浸润星形细胞瘤伴IDH1/2突变，缺乏间变的组织学特征，未见核分裂像或极少，缺乏血管内皮细胞增生及坏死，无CDKN2A/B纯合性缺失，平均生存＞10年。

（2）WHO3级：弥漫浸润星形细胞瘤伴IDH1/2突变，局灶或散在分布的间变组织学改变，伴显著的核分裂像，无血管内皮细胞增生、坏死及CDKN2A/B纯合性缺失，平均生存5-10年。

（3）WHO4级：弥漫浸润星形细胞瘤伴IDH1/2突变，伴血管内皮细胞增生、坏死和/或CDKN2A/B纯合性缺失，或其中任一项，平均生存3年。

4、诊断标准：

（1）必要：弥漫浸润生长的胶质瘤，伴IDH132或IDH172错义突变，缺失ATRX核表达或ATRX突变，无1p/19q共缺失；

（2）次要：TP53突变或TP53强阳性核表达＞10%；甲基化证实星形细胞瘤，伴IDH突变；形态学显示为星形细胞分化。

5、关于CDKN2A/B纯合性缺失

IDH突变型星形细胞瘤中CDKN2A/B纯合性缺失与短生存期相关WHO第5版中如弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型出现CDKN2A/B纯合性缺失，直接定为WHO4级，即便无组织学特征（血管内皮增生和坏死）。

三、少突胶质细胞瘤伴IDH突变，1p/19q共缺失

1、定义：弥漫浸润性生长的胶质瘤，伴IDH1/2突变及1p/19q共缺失。主要发生在大脑半球，额叶＞颞叶＞顶叶＞枕叶，少见后颅窝、基底节及脑干。常见成人，平均生存期＞10年。

2、诊断标准

（1）必要：伴IDH1-132或IDH2-172错义突变及1p/19q共缺失；

（2）次要：DNA甲基化证实的少突胶质细胞瘤，伴IDH突变，1p/19q共缺失，ATRX核表达阳性，TERT启动子突变。

3、分级标准

（1）WHO3级：高细胞密度，显著的细胞间变，核分裂像易见（≥6个/10HPF）伴血管内皮细胞增生，有或无栅栏状坏死，Ki-67＞10%，CDKN2A/B纯合性缺失＜10%；

（2）WHO2级：缺乏或少见以上特征，Ki-67＜5%

三、胶质母细胞瘤，IDH-野生型（WHO4级）

1、定义：弥漫浸润性生长的星形细胞瘤，IDH野生型表达，伴下列一项或以上的组织学或基因学改变：血管内皮细胞增生，坏死，TERT启动子突变、EGFR基因扩增及+7/-10染色体拷贝数改变，WHO4级。

在年龄≥55岁出现经典的胶质母细胞瘤组织学改变，肿瘤不位于中线，没有低级别胶质瘤病史，没做分子检测，免疫组化IDH1表达阴性时可诊断胶质母细胞瘤，IDH野生型。

2、亚型

（1）巨细胞胶质母细胞瘤

好发于年轻人及儿童，在间变型星形细胞瘤（WHO3级）的基础上出现＞50%的巨/怪细胞，伴多量的核分裂像（＞5个/10HPF）及大片坏死（地图样坏死）；生长迅速，常于短期内死亡。

免疫组化：P53强+，EGFR-，Ki-67＞25%，EMA-，Syn-，及丰富的网址纤维。

（2）胶质肉瘤

具有胶质和间叶组织双向分化的恶性肿瘤，WHO4级。

诊断要点：具有双向分化成胶质和间叶组织的能力是诊断的关键，必须确定出现肿瘤性的间叶组织成分和网状纤维。

四、局限性星形细胞瘤

1、毛细胞星形细胞瘤

常见于儿童及青年，局限性缓慢生长，好发于视神经、视交叉、下丘脑、丘脑、基底节、大脑半球、小脑及脑干，常伴有囊性变。WHO1级。

组织学：呈双相生长模式（疏松区及致密区），伴广泛的Rosenthal纤维及嗜酸性颗粒小体。

免疫组化：GFAP，S-100，Olig-2弥漫强阳性，大多数肿瘤细胞表达SOX10和p16。

2、具有毛细胞特征的高级别星形细胞瘤

为一种具有独特DNA甲基化特征的局限性星形细胞瘤，形态上具有高级别毛细胞样星形细胞瘤或胶质母细胞瘤的组织学特征，常伴CDKN2A/B纯合性缺失和/或ATRX突变或ATRX表达缺失。常见于成人小脑，相当于WHO3级。

组织学：同高级别胶质瘤，出现微血管增生甚至肾小球样血管，常见坏死，核分裂像多见。

免疫组化：IDH1 p.R132H阴性，40%伴ATRX表达缺失，一般不表达H3p.K28M（K27M）。

分子学改变：存在MAPK信号转导通路基因的改变，常伴CDKN2A/B纯合性缺失和/或ATRX突变或ATRX核表达缺失，同时具有特定的DNA甲基化谱，很少有TERT启动子突变。

3、多形性黄色星形细胞瘤

是一种由多形性细胞（常多核）、梭形细胞和含脂质细胞构成，常伴大量嗜酸性颗粒小体和网状纤维围绕的星形细胞肿瘤。90%位于幕上，最常见于颞叶近脑膜处，儿童及青年人多见。WHO2/3级。

免疫组化：GFAP局灶阳性，S-100弥漫阳性，CD34可以表达。

分子学改变：BRAF p.V600E突变和CDKN2A/B纯合性缺失

4、室管膜下巨细胞星形细胞瘤

一种与结节性硬化症密切相关的良性肿瘤，主要位于侧脑室。

组织学：包括多角形细胞、肥胖型星形细胞样细胞、梭形细胞和节细胞样细胞。

免疫组化：GFAP，S-100阳性，不同程度表达神经元标志物（NF、CgA、NeuN）。

5、脊索样胶质瘤

一种主要发生于第三脑室前部的边界清楚的低级别胶质瘤，好发于成年人。WHO2级。

组织学：黏液样基质中肿瘤细胞呈簇状、条索状排列，瘤细胞呈上皮样，胞质丰富嗜酸，常见胞质内空泡，相似于脊索细胞。细胞核卵圆形，中等大小，核分裂像少见。

免疫组化：GFAP弥漫阳性，TTF-1、VIM、CD34大多数阳性，S-100和EMA部分表达。

6、星形母细胞瘤，伴MN1改变

一种局限性星形细胞胶质瘤伴MN1改变，好发于儿童和青年人，大多数位于大脑半球，额叶和顶叶常见。

组织学：出现星形母细胞假菊形团（瘤细胞围绕血管放射状排列，血管周围可见无核区），血管壁和细胞周围间质可见玻璃样变性。瘤细胞常为多角或立方，也可呈柱状、梭形或圆形。

免疫组化：EMA（胞质内点状、环状或膜状阳性）、D2-40阳性，不同程表达GFAP、Olig2和S-100。

分子学改变：22q和X染色体缺失，导致MN1和BEND2基因融合。

五、关于诊断术语中的NOS和NEC

1、NOS：缺乏必要的分子信息或分子检测无法进行有效分类或结果为阴性的不明确的肿瘤诊断。表示无法建立组织学联合分子水平的整合诊断。

2、NEC：被称为“描述性诊断”，尽管进行了充分的病理检查，但检测结果不符合现有WHO的诊断标准。