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微创内镜在自发性脑出血（ICH）手术中的应用越来越多，被证实有助于改善患者的死亡率和功能预后。术前和术后的血肿量、血肿周围水肿（PHE）体积与ICH患者预后相关。这些因素在行内镜清除血肿的基底节区ICH中的预后意义尚不清楚。来自唐都医院医院神经外科的Xun Wu等探讨了基底节区ICH患者内镜下血肿清除术后的预后危险因素以及围手术期血肿量和PHE与长期功能依赖（mRS评分>3）的关系，结果发表在2023年5月的《J Neurosurg》 doi:10.3171/2023.4.JNS222910 研究背景 自发性脑出血(ICH)是一种危及生命的卒中亚型，占所有卒中的10%-15%。深部基底神经节是自发性脑出血最常见的区域，在70%以上的患者中导致死亡或功能依赖。在大部分试验中，通过传统开颅清除基底节区出血未能改善患者的功能结局。然而，随着微创手术技术的发展，微创手术(MIS)，包括内镜下清除术和立体定向清除术，已经比传统开颅术显示出一定的优势。 研究方法 本研究方案经唐都医院机构审查委员会和各参与中心相应的伦理委员会批准。在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都严格遵守机构和/或国家研究委员会的原则和道德标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案，或类似的道德标准。从每位患者的主要照顾者处获得知情同意。 研究设计和人群 在ClinicalTrials.gov (NCT03899350)注册的前瞻性脑出血队列中，出现自发性基底节区出血并符合微创内镜清除标准的患者入组。从每位患者的主要照顾者处获得知情同意。前瞻性收集人口学、临床和影像学资料并回顾性分析。 患者被连续筛选参与研究。纳入标准如下:1)CT证实基底节区出血;2)年龄18-80岁;3)颅内出血后24小时内入院治疗;4)血肿量> 20ml;或5)发病后48小时内行内镜清除手术。 根据以下标准排除患者:1)生命体征不稳定;2)继发因素所致血肿(如颅内肿瘤、动静脉畸形、颅内动脉瘤、梗塞、外伤等);3)脑出血发病前出现晚期痴呆、残疾或严重神经系统缺损(mRS评分≥2);4)颅内出血前严重的脏器功能障碍(心、肝、肾或肺);5)并发外伤性脑损伤或多发颅内出血;6)凝血功能障碍或有使用抗凝/抗血小板药物史;7)并发脑干或丘脑出血;8)近30天内有颅内出血(硬膜外、硬膜下、蛛网膜下腔或脑实质出血)或颅内手术史;9)怀孕或哺乳期的;或10)患者或法定监护人拒绝参加本研究、接受随访或签署知情同意书。 治疗方案 根据美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)和欧洲卒中组织(ESO)的指导方针，对患者进行标准的治疗和护理。当病人被送进急诊科时，立即进行颅脑CT扫描、常规血液检查、生化检查和常规凝血检查。入院后立即记录病史，进行神经系统体格检查，监测生命体征。内镜手术由训练有素的外科团队进行，他们使用基于先前研究中描述的方法进行外科手术。患者在全身麻醉下进行内镜下血肿清除。使用3D Slicer软件重建三维血肿。根据血肿、解剖标志和头皮上预设标记物之间的相对关系，在头皮上勾画血肿的侧位投影。然后，选择经额叶或经颞叶入路，选择皮层表面与血肿之间距离最短的入路。 头皮切开3cm，形成直径2.0-2.5cm骨孔。硬脑膜凝固并以十字形切开。皮层切开后，采用穿刺针和透明工作通道建立手术空间。将穿刺针插入血肿的预定中心后，取出针芯。用5ml注射器轻微抽吸以降低颅内压。然后，一个透明的塑料护套(威克医疗设备)沿着穿刺针引入。通过透明的塑料护套，引入了一个4mm的0°内窥镜(Karl Storz)，以提供照明和视野。为了避免过度操作塑料鞘，血肿从最远端清除。随着鞘逐渐退出，残余血肿被推入鞘尖。使用凝血吸引管(Karl Storz)以可调节的吸力吸出所有可见的血肿块，并注意不损伤周围脑组织。用单极探针烧灼活动性出血源。将粘附在血肿腔上的部分血块以滚雪球的方式轻轻滚动，以释放周围的软化脑组织;然后用镊子取出血块。在所有可见血块清除后，缓慢取出内窥镜和鞘，同时检查拖曳壁是否有额外出血。超声检查残余血肿或活动性出血。常规闭合硬脑膜和头皮。必要时行脑室外引流、开颅减压、气管切开、腰椎穿刺。如果患者的病情允许，在术后第1天进行颅脑CT扫描。 评估血肿和PHE体积 使用3D Slicer软件对DICOM数据进行基于半自动面积测量的评估，以测量围手术期血肿和PHE体积。使用水平追踪工具以半自动的方式检测血肿和PHE的边界。PHE被定义为血肿附近显著的低密度区域。在使用3D Slicer软件手动调整边界后，构建血肿和PHE的3D模型（补充图1）。然后，通过对构建的3D模型中每个切片的体积求和，自动计算围手术期血肿和PHE体积。 评估由两名训练有素的研究员独立进行，他们对临床数据不知情。两位研究者测定的血肿和PHE体积的平均值用于随后的统计分析。如果研究人员之间的数据有显著差异，则由第三位神经科医生重新分析数据。组内相关系数（ICC）用于确定体积测量的可靠性，极好的一致性被定义为ICC>0.80（范围0-1）。CT DICOM数据缺失的患者被排除在该分析之外。 统计分析 通过mRS评分来确定神经系统预后，0-3分为功能独立，4-6分为功能依赖。性别、年龄、吸烟、糖尿病、高血压、颅脑病史、GCS评分、脑疝、发病至手术间隔(小时)作为分类变量进行分析。血肿、PHE和占位效应体积作为连续变量进行分析。采用独立t检验(正态分布变量)或非参数检验(非正态分布变量)对连续变量进行独立t检验，对分类变量进行卡方检验，比较功能独立组和功能依赖组之间变量的基线特征。 对6个月时的人口学、临床和影像学变量与功能依赖性之间的相关性进行了初步的单变量分析。在多变量logistic回归模型中调整潜在的混杂因素，以确定预测功能依赖的独立因素。 研究结果 本研究纳入了2019年7月至2022年4月间接受治疗的222名自发性基底节出血患者。患者的平均±标准差年龄为56.22±10.15岁，其中男性144人（64.86%），女性78人（35.14%）。在这些患者中，183人（82.43%）患有高血压，18人（8.11%）患有糖尿病，25人（11.26%）有颅脑疾病史。脑出血发作和手术间隔的中位（IQR）值为13.63（10.00–19.47）小时，入院时GCS评分为8（7-10）分，术前血肿体积为51.26（39.43–67.47）ml，术前PHE体积为27.78（16.86–37.85）ml。 内镜下血肿清除后，残余血肿体积的中位数（IQR）为5.76（2.99–12.88）ml，术后PHE体积的中位数为46.75（33.56–62.45）ml。平均清除率为83.09%。对于血肿/PHE体积的计算，术前血肿体积的ICC值为0.965（95%CI 0.973–0.955），术前PHE体积的ICC为0.937（95%CI 0.95 51–0.919）。术后血肿体积的ICC值为0.968（95%CI 0.975–0.957），术后PHE体积的ICC为0.900（95%CI 0.9 23–0.872）。 患者预后 在整个队列中，121名（54.50%）患者在6个月时实现了功能独立（mRS评分≤3），101名（45.50%）患者出现了功能依赖（mRS得分≥4）。患者6个月mRS评分的分布如图1所示。具有不同神经系统结局的患者的人口学和临床数据如表1所示。   6个月时与功能依赖相关的因素 单变量logistic回归分析显示，女性、年龄较大（≥60岁）、糖尿病、有颅脑病史、GCS评分≤8、术前和术后血肿体积较大以及术前和术后PHE体积较大是与功能依赖相关的因素（表1）。然后将这些因素纳入多变量logistic回归模型，以确定功能依赖的独立预测因素。 将不同的变量纳入不同的多变量logistic回归模型中，以消除相互作用效应。结果显示，女性、年龄较大（≥60岁）、GCS评分≤8、术前血肿体积较大（OR 1.02，95%CI 1.01–1.04）和术后PHE体积较大（OR1.03，95%CI 1.01–1.05）是功能依赖的独立危险因素（补充表1）。 术后PHE体积 分析探讨术后PHE值对功能依赖的预测作用。当术后PHE体积较小（≥10至<25ml）、中等（≥25至<50ml）、较大（≥50至<75ml）或超大（≥75~100ml）时，6个月时功能依赖的概率分别为23.08%、32.43%、61.11%和69.23%（图2）。   术后PHE与术后血肿体积的关系 进行了线性回归和logistic回归分析。术后血肿体积的多变量线性回归结果显示，术后血肿体积的偏回归系数为0.19 (95% CI -0.02 ~ 0.39)。颅脑疾病或开颅减压史、术前血肿和PHE体积是术后PHE体积的独立危险因素(补充表2)。 进行Logistic回归分析，将术后PHE体积分为<50和≥50 ml。多变量Logistic回归显示，年龄、术前血肿体积和术前PHE体积（而不是术后血肿体积）是术后PHE体积的独立危险因素（补充表3）。 研究结论 对222名患者队列的多变量分析显示，女性、年龄较大、GCS评分≤8、术前血肿体积较大和术后PHE体积较大与微创内镜下脑出血清除患者6个月时的功能依赖性相关。术后PHE体积较大（≥50至<75ml）（OR4.61，p=0.052）和超大（≥75至100ml）（OR6.75，p=0.030）患者的功能依赖率显著高于术后PHE体积较小（≥10至<25
ml）的患者。 讨论 随着微创技术的发展，内镜下血肿清除术已广泛应用于脑出血患者。本研究探讨了内镜下基底节出血患者长期功能依赖（mRS评分>3）的预后危险因素。与先前的研究一致，本研究发现女性、年龄较大（≥60岁）、GCS评分≤8以及术前血肿体积较大与6个月时的功能依赖性相关。更重要的是，本研究首次表明，较大的术后PHE体积（OR 1.03，95%CI 1.01–1.05）是脑出血患者内镜清除术后的独立预后因素。 脑出血相关的脑损伤表现为原发性脑损伤和随后的继发性脑损伤。原发性脑损伤是由最初的出血引起的，可能会增加颅内压并加剧周围脑组织的局部压迫。在本研究中，术前脑出血量与长期神经功能依赖性独立相关，每增加一毫升血肿，6个月时功能依赖的几率就会增加2%。因此，由于脑实质的直接占位效应和物理破坏，术前ICH体积较大可能会加重原发性损伤。 初次出血后，对血肿及其分解产物的炎症和细胞毒性反应会对周围的脑实质造成继发性脑损伤。作为多种机制产生的共同终点，PHE在理论上代表了脑出血后继发性脑损伤严重程度的一个有前途的替代标志。然而，关于PHE是否会影响脑出血患者的预后，临床研究的结果仍然存在争议。 临床研究表明，PHE的快速生长可能导致颅内高压，并诱导显著的占位效应。Wu等人发现，PHE延伸距离越大的患者更有可能出现明显的中线移位和脑疝。对急性脑出血强化降压试验1（INTERACT1）和INTERACT2的参与者进行的汇总分析显示，PHE体积的绝对增加与90天时的死亡或功能依赖显著相关。同时，发病后72小时内PHE体积的绝对和相对增加与死亡和功能依赖有关。然而，几项研究表明，调整初始血肿体积后，PHE不会影响患者的预后。值得注意的是，所有这些证据都是从接受保守治疗的患者身上获得的。 本研究表明，术后PHE体积越大，6个月时功能依赖性越强，术后每增加一毫升PHE体积，6个月时功能依赖性的几率就会增加3%。我们进行了一项分析，以探讨术后PHE对功能依赖的预测意义。6个月时功能依赖的概率随着术后PHE体积的增加而增加。与小体积（≥10至<25 ml）术后PHE相比，较大体积（≥50至<75 ml）和超大体积（≥75至100 ml）术后PHE患者长期依赖的可能性分别高出4.61倍和6.75倍。这一结果表明，对于内镜清除术后PHE体积较大的患者，可能需要对PHE进行强化干预。 最近的研究分析了术后PHE体积的变化。Horowitz等人显示，内镜下清除后，PHE体积从术前的21.0±15.5 ml下降到术后的18.6±11.4 ml。然而，在我们的队列中，PHE体积从术前27.7±15.6 ml增加到术后的51.3±28.1 ml。我们推测脑出血的位置可能是术后PHE体积变化差异的一种解释。值得注意的是，在Horowitz等人分析的队列中，75%的血肿位于皮层，而在本研究中，所有的血肿都位于基底节区。 Mould等人显示，在微创导管抽吸加rtPA（重组组织纤溶酶原激活剂）给药后，PHE体积从术前的33.3±19.5 ml降至治疗结束时的27.7±13.3 ml。我们推测不同的手术方法可能解释了术后PHE体积的变化。需要进一步研究，以确定微创导管抽吸是否会减少医源性损伤并导致术后PHE体积更小。 Horowitz等人和Mould等人的研究表明，手术血肿清除率越高，术后PHE体积越低。然而，在本研究中，平均血肿清除率为83.09%，清除后的平均残余血肿量仅为5.76ml。因此，我们没有分析残余血肿量与术后PHE体积之间的直接关系。 在本研究中，排除了有凝血障碍或有使用抗凝剂/抗血小板药物史的患者。在最近几项关于脑出血清除的研究中，接受抗血小板治疗的患者被保留在研究人群中。然而，本研究不包括服用抗血小板药物的患者，因为与抗血小板治疗相关的急性和复发性脑出血风险的证据相互矛盾，因此我们担心抗血小板治疗可能会增加脑出血复发的风险，并使术中止血更具挑战性。 译者简介： 伍碧武，神经外科博士 复旦大学附属华山医院神经重症主治医师，硕士导师华山医院神经外科张义教授，博士（在读）导师华山医院周良辅院士。目前跟随胡锦教授主要从事高血压脑出血方面的临床和科研工作。  微信号 : 华山神经重症 |
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