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二甲双胍诞生101年之际，传统剂型市场愈发内卷，入局其中的药企开始不断寻找新的掘金点。 01 降糖一线传统用药 1922年，爱尔兰科学家首次成功合成二甲双胍这一药物，并在1957年在法国首次上市并临床使用。 今年是二甲双胍诞生101年，其临床已使用60余年，也拥有长达60年的临床应用经验和循证医学证据。 二甲双胍一直以来被作为基石药物广泛应用于2型糖尿病患者中，包括《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》，美国糖尿病协会发布的《糖尿病诊疗路径(2022版)》在内的众多指南，都将二甲双胍作为2型糖尿病初始治疗的首选药物，且表明无禁忌症应保留在整体治疗方案中，其临床地位可见一斑。 截至目前，100多个国家均将二甲双胍作为2型糖尿病一线治疗的首选药物。 1994年，二甲双胍原研药在中国上市，之后不断有药企入局。米内网数据显示，2019年，二甲双胍在中国公立医疗机构终端的销售规模已经突破50亿元，生产厂家超过160家。 “国家药监局药品数据库”显示，二甲双胍涉及药品批文信息325条，总体来看，常见剂型包括：肠溶片、肠溶胶囊、缓释片和缓释胶囊。 02 市场不断内卷 背靠糖尿病这一疾病大类，二甲双胍赛道的火热程度可见一斑。 甚至，在中国药学会发布的《同一药品已获批准文号企业数在20家以上的过度重复品种目录》连续6批中，二甲双胍多次在列，被视为过度重复。 随着入局企业不断增多，米内网数据显示，整个糖尿病用药2021年在中国公立医疗机构终端销售额超500亿元，6年间年复合增长率为7.1%，虽市场仍在扩大，但增速有所放缓。 与此同时，糖尿病用药还面临医保控费、集采降价等政策压力，云集众多生产企业的二甲双胍，树大招风、首当其冲。 2020年8月，二甲双胍被纳入国家第三批集采，常释片约定采购量46.6亿片，缓释片约定采购量16.3亿片。 第三批国采之际，二甲双胍常释片(0.25,0.5g)，过评厂家30家，缓释片过评厂家17家，最终每个品种最多中选8家。 囚徒困境之下，二甲双胍最高降幅92.5%，其中常释片最低每片0.015元，缓释片最低0.068元。 2020年底，第三批国采执行，次年集采效应显现，二甲双胍销售额下滑——市场规模缩至44亿元。 与此同时，众多批文数之下，二甲双胍过评企业不断增多，盐酸二甲双胍片，至少43家企业过评，已申报的盐酸二甲双胍缓释片均为传统缓释片，目前至少38家企业过评——通过一致性评价的企业，也难逃内卷。 03 传统二甲双胍 不过，二甲双胍这一百年“神药”背后的抗糖尿病药物市场，潜力毋庸置疑。 近30多年来，我国糖尿病患病率显著增加，预测到2045年，中国糖尿病患者数量将达到1.744亿例。庞大的患者人数暗藏着糖尿病用药巨大的市场前景。 2020年，中国抗糖尿病市场达632亿，随着中国糖尿病患者支付能力的增加、中国医保制度的完善和糖尿病创新药物的不断发展，根据弗若斯特沙利文预计，中国的抗糖尿病市场将会在2025年增长到人民币1161亿元，在2030年增长到1675亿元。 目前糖尿病治疗药物主要9类，分别是磺脲类、双胍类、糖苷酶抑制剂类、胰岛素类、噻唑烷二酮类（TZDs）、格列奈类、GLP-1类、DPP-4抑制剂类、SGLT-2抑制剂类。 在中国市场中，双胍类、磺脲类和α-糖苷酶抑制剂类等传统口服药物仍为主流。 有分析指出，近年来，虽然二甲双胍单方药销售额有所下滑，但市场上特别是药店仍处处可见其身影，稳固地位不容动摇。未来，二甲双胍仍将作为首选降糖药被广泛使用，只是市场空间有所缩减。 在传统二甲双胍市场空间不断面临内卷、政策挤压的背景下，各大药企开始设法突围。 比如，在单方药赛道拥挤的情况下，部分企业开始布局复方制剂——“二甲双胍+磺胺类尿素衍生物”，“二甲双胍+DPP-4抑制剂”，“二甲双胍+SGLT2抑制剂”等，复方降糖制剂的组合越来越多。 不过，西格列汀二甲双胍缓释片、利格列汀二甲双胍片(Ⅲ)、西格列汀二甲双胍片(Ⅲ)、二甲双胍恩格列净片(Ⅰ)和西格列汀二甲双胍片(Ⅰ)等也均有企业过评，可能逐渐进入集采视野。截至目前，二甲双胍维格列汀片已经出现在第七批集采名单中。 还有一条路径就是剂型突破，其中最典型的敢于吃螃蟹的企业就是——湖北久安医药集团。 随着带量采购逐渐常态化，一般仿制药进入微利时代，大量代理商、流通商等中间渠道被挤出，不少工业企业也开始转向高端剂型、难仿领域，用技术突破追逐新的掘金点。 湖北久安医药集团，以创新制剂为导向，致力于做中国高端创新制剂的领导品牌。久安医药联合玻思韬开发的盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）（唐柏浮®），是我国第一个获得国家药监局药品注册证书的二甲双胍胃漂浮型缓释剂。久安医药与玻思韬深耕胃漂浮技术近10年，已形成了胃漂浮制剂联合研发平台，已申报了多个国内，国际专利，双方在不断完善和提升胃漂浮制剂工艺和专利壁垒，建立了知识产权布局。 二甲双胍吸收窗窄，仅在小肠道上段吸收较好。不同于传统的盐酸二甲双胍缓释片，湖北久安医药集团运用胃漂浮技术开发的盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ），密度小于胃液，缓释衣膜具有优异的柔韧性和延展性，使产品兼具优异的漂浮能力和膨胀能力，产品进入胃内之后，可以长时间地滞留于胃内，定“胃”漂浮，有效地延长产品的胃内停留时间；在胃内平稳匀速缓慢释放，胃肠副反应更低；在小肠上段定点吸收，减少胃排空和个体差异对药物吸收的影响，使药物能在最佳吸收部位充分接触，平稳吸收，生物利用度大幅提高，血药浓度波动更小，控糖更加平稳。 而已上市的传统缓释片，由于片芯直接暴露于胃液中，突释高风险高，血药浓度波动大，随着胃肠蠕动在消化道中向前流转，药物尚未完全释放时就已经离开了吸收部位，生物利用率度低，吸收不规则，个体差异较大。 此外，二甲双胍作为糖尿病基石药物，需要长期服用，药物安全性备受关注。胃漂浮型二甲双胍缓释片未检出基因毒杂质，服药更安全。 而传统型的缓释片尤其是骨架型缓释片基因毒杂质问题尤为突出，NDMA形成风险最高。 在面对胃肠道不良反应时，二甲双胍胃漂浮型缓释片相较传统缓释片也显示出很大优势，该品种利用十二指肠对药物吸收效率最高的特征，借助胃漂浮技术在胃内缓慢释药后，释放的药物随胃排空作用进入十二指肠高效吸收，提高药物吸收的同时降低小肠中下段的药物暴露，从而达到将游离药物局限在最佳吸收肠段，降低药物外溢概率，降低不良反应发生率。 最后，胃漂浮二甲双胍不仅安全性更高，应用体验也更好，二甲双胍胃漂浮缓释片辅料占比小于30%，用量远远小于FDA规定的每日安全用量。不仅如此二甲双胍胃漂浮缓释片还更加注重患者服药感受，采用椭球形片型设计，降低药片顺食管下行阻力，改善吞咽梗阻的感受。 在多角度、全方位评价体系严格监控下，湖北久安医药集团的唐柏浮®二甲双胍胃漂浮型缓释片已展现出优良的安全性，未来有望使更多糖尿病患者因此获益。 《中国医药产业发展和投资报告》就指出，与全球市场相比，我国糖尿病创新药的使用比例仍然偏低，不过创新药物的复合增长率较高，是糖尿病市场未来可观的增长点。 久安医药坚持以“患者利益为诉求，临床价值为导向”“高品质、差异化、全球化”战略，未来几年将有多个独家改良型新药上市，更好地满足临床患者治疗需求！
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