Claudin-18.2（CLDN18.2) 已成为治疗消化系统恶性肿瘤患者的有希望的靶点，例如胃癌 (GC)、胃食管结合部 (GEJ) 癌、食管癌和胰腺癌，因为其在健康组织中表达有限，而在一系列恶性肿瘤中异常过度表达。
包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物 (ADC) 和嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法在内的 CLDN18.2 靶向疗法的多项临床试验正在进行中，其中一些显示出有希望的早期结果。
Zolbetuximab 是一种新型嵌合免疫球蛋白 G1 (IgG1) 单克隆抗体，可与癌细胞表面的 CLDN18.2 结合，并通过激活抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 途径触发细胞死亡。在 SPOTLIGHT 试验中，将 zolbetuximab 添加到化疗显示出优于一线标准化疗方案的生存优势，标志着第一个 3 期结果显示靶向 CLDN18.2 在任何肿瘤类型中的益处，结果发表于 2023 年 4 月的《柳叶刀》。该研究招募了来自 20 个国家/地区的 565 名患者，这些患者既往未经治疗的 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性局部晚期不可切除或转移性 GC 或 GEJ。CLDN18.2 阳性定义为 75% 或更多的肿瘤细胞在 IHC 检测中显示中度至强 CLDN18.2 膜染色。参与者被随机分配接受 zolbetuximab (n = 283) 或安慰剂 (n = 282) 加 mFOLFOX6（改良亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）。在大约 13 个月的中位随访后，接受 zolbetuximab 加 mFOLFOX6 治疗的患者的中位无进展生存期 (PFS) 为 10.61 个月（95%CI，8.9012.48）；接受安慰剂加 mFOLFOX6 的患者为 8.67 个月（95% CI，8.21-10.28）。zolbetuximab 组的中位总生存期 (OS) 为 18.23 个月，安慰剂组为 15.54 个月。这可能代表了 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性疾病患者的新标准治疗方案。在 3 期 GLOW 试验中还研究了 Zolbetuximab 与卡培他滨加奥沙利铂 (CAPOX) 的联合用药，该试验报告在 CLDN18.2 阳性、HER2 阴性、局部晚期患者中，与安慰剂加 CAPOX 相比，不可切除或转移性 GC 或 GEJ 癌症PFS 和 OS 显著延长。CLDN18.2 阳性被定义为 75% 或更多的肿瘤细胞通过 IHC 测试具有强至中度膜性 CLDN18.2 染色。zolbetuximab 组参与者 (n = 254) 的中位 PFS 为 8.21 个月 (95% CI, 7.46-8.84)，安慰剂组为 6.80 个月 (95% CI, 6.14-8.08)。zolbetuximab 组的中位 OS 为 14.39 个月（95% CI，12.29-16.49），安慰剂组为 12.16（95% CI，10.28-13.67）。同样，2 期 FAST 试验发现，对于先前未经治疗的局部晚期、不能手术或转移性 GC、GEJ 或食管腺癌患者（40% 或更多的肿瘤细胞中有中度至强 CLDN18.2 表达），在表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨的基础上加入 zolbetuximab 的 PFS 和 OS 显著改善。与单独化疗的 74% 相比，加入 zolbetuximab 可显著降低 55% 的 PFS 事件风险。zolbetuximab 组的中位 OS 为 13.0 个月，而单纯化疗组为 8.3 个月。zolbetuximab 的益处似乎在至少 70% 的肿瘤细胞通过 IHC 染色为 CLDN18.2 蛋白表达阳性的患者亚组中尤为突出（中位 PFS，9.0 个月对比单独化疗的 5.7 个月；中位 OS，16.5 个月与单独化疗时 8.9 个月）。ASKB589 是一种人源化 IgG1 单克隆抗体，可与 CLDN18.2 高亲和力结合并具有增强的 ADCC 活性。来自正在进行的 1/2 期剂量递增和剂量扩展研究 (NCT04632108) 的初步安全性和有效性数据显示，在接受 ASKB589 治疗的 51 名晚期实体瘤患者中没有出现 DLT。在试验的 B 部分，增加 ASKB589卡培他滨加奥沙利铂导致 12 名可评估患者中的 9 名部分缓解，其余 3 名患者疾病稳定，总缓解率 (ORR) 为 75%，疾病控制率 (DCR) 为 100%。Osemitamab (TST001) 是 CLDN18.2 靶向抗体，是一种人源化 IgG1 抗体，可与 CLDN18.2 蛋白的胞外结构域结合，并通过 ADCC 和 CDC 过程发挥抗癌作用。1/2a 期 TranStar102 试验中，CLDN18.2 阳性定义为通过 IHC 检测在 10% 或更多的肿瘤细胞中出现 1+ 或更高强度的膜染色。该研究包括剂量递增和剂量扩展阶段，评估Osemitamab联合 PD-1 抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 加 CAPOX（G 组）或纳武单抗（H 组）对 GC 或 GEJ 腺癌患者的疗效。既往未接受过一线治疗的 HER2 阴性或未知局部晚期或转移性疾病患者将被分配至群组 G；在至少 2 次先前的全身治疗后疾病复发的参与者将有资格参加队列H。研究人员计划在 6 月的 2023 年 ASCO 年会上介绍 TranStar102 的 PFS 和响应持续时间的更新。关于 1/2 期 TranStar101 研究评估了 osemitamab 加纳武单抗联合或不联合 mFOLFOX6 治疗 GC 或 GEJ 腺癌患者或吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌参与者的效果。PT886 是一种双特异性抗体，靶向 CLDN18.2 和 CD47，后者是免疫球蛋白超家族的一员，在多种肿瘤类型中过度表达，并通过与吞噬细胞上的 SIRPα 结合来降低吞噬细胞活性。PT886 使用 IgG1 通过自然杀伤细胞发挥 ADCC 和通过巨噬细胞进行的抗体依赖性细胞吞噬作用同时靶向 CD47 消除了巨噬细胞介导的吞噬作用的抑制。安德森癌症中心已经启动了一项开放标签、剂量递增和剂量扩展的 1 期研究 (NCT05482893)，以研究 PT886 在无法切除的转移性 GC、GEJ 腺癌或没有标准疗法的胰腺导管腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。TJ-CD4B 正在一项针对晚期实体瘤（即 GC、GEJ 癌、食管腺癌和胰腺导管癌）患者的剂量递增和剂量扩展研究 (NCT04900818) 中进行 1 期评估，在该研究中发现它是安全的并且在每周高达 3 mg/kg 的剂量下耐受性良好。CMG901 是一种 ADC。它通过旁观者杀伤、ADCC 和 CDC 证明了抗癌活性。FDA 于 2022 年 4 月授予 CMG901 快速通道资格，作为一种单一疗法，用于治疗复发和/或经批准的疗法难治的不可切除或转移性 GC 和 GEJ 癌症患者。正在进行的 1a 期试验 (NCT04805307) 的中期结果涉及 13 名晚期 GC 或 GEJ 癌症患者和 14 名胰腺癌患者。结果表明在患有 CLDN18.2 阳性 GC 或 GEJ 癌症的患者中，CMG901 具有良好的耐受性并且导致 ORR 和 DCR 分别为 75% 和 100%。该试验的 1b 期剂量扩展阶段正在招募患有 GC/GEJ 腺癌、胰腺癌和其他实体瘤的患者。CT041 由经过基因工程改造以表达靶向 CLDN18.2 的 CAR 的自体 T 细胞组成。在一项 1 期试验 (NCT03874897) 的中期分析中，该试验包括 CLDN18.2 阳性癌症患者（表达强度为 2+ 或更高，阳性肿瘤细胞率 40% 或更高）。所有患者的 ORR 和 DCR 分别为 48.6%（95% CI，31.9%-65.6%）和 73.0%（95% CI，55.9%-86.2%），在GC 患者中分别为57.1%（95% CI，37.2%-75.5） %) 和 75% (95% CI, 55.1%-89.3%)。尽管多种 CLDN18.2 靶向疗法似乎有望用于治疗 CLDN18.2 阳性癌症患者，但在安全有效疗法的持续开发过程中需要解决一些挑战。
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