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由国家传染病医学中心、复旦大学附属华山医院联合上海复旦大学教育发展基金会、上海华申微生物与感染研究所共同主办的第一届国家传染病医学中心感染合作论坛暨首届东方国际感染病学术周于4月初在上海市隆重召开。复旦大学华山医院抗生素研究所所长王明贵教授于会上作“碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南要点解读”学术分享，感染前沿将精彩内容整理成文，以飨读者。 细菌耐药性（Antimicrobial resistance，AMR）已经成为21世纪的主要公共卫生威胁之一。2022年，《柳叶刀》杂志发表的AMR全球负担的系统综述显示，2019年全球估计有4.95亿死亡病例与AMR相关，1.27亿死亡病例归因于AMR。其中，导致死亡最常见的6种AMR是：大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌以及铜绿假单胞菌，约3570万死亡病例与AMR相关，92.9万死亡病例归因于AMR。
碳青霉烯类抗菌药物抗菌谱广，包括亚胺培南、美罗培南和比阿培南等，是治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（GRGNB）是一个全球性的公共卫生问题，导致抗菌治疗选择有限且死亡率高，主要包括碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）三种类型。本指南包括CRGNB感染的诊断、治疗以及预防三个章节，共16个临床问题[1]。本指南是严格遵循WHO推荐的标准流程制定的。指南编写组多学科专家确定16个PICO临床问题后（P是指patients研究对象，I是指intervention干预措施，C是指control对照，O是指outcome研究结局），指南工作组查阅大量的文献，7位指南专家组成员组成核心小组，与指南工作组成员详细评估了研究证据，并通过视频讨论会，初步形成了推荐意见。推荐意见的初稿通过问卷投票的方式提交给了其他26名专家组成员，专家组在审阅了证据概况后对推荐意见的初稿进行投票。全体专家组成员以讨论（为主）和投票（辅助）相结合的方式，就推荐意见的方向和强度以及相关使用注意事项达成了共识。本指南也在国际指南协作网guidelines international network（gin）注册。 （引自会议幻灯）
1. CRGNB是否有必要开展最低抑菌浓度（MIC）测定？ 
对于MIC≤8mg/L的耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE），碳青霉烯类仍可用于CRE的治疗，但要注意：①碳青霉烯类不单用治疗MIC＞4mg/L菌株的感染，≤4mg/L菌株尽量避免单用；②应与其他抗菌药联合应用，如多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类；③大剂量、延长输注时间（3-4小时）。因此，开展MIC检测有助于判断能否应用碳青霉烯类抗菌药进行治疗。2. 是否有必要开展CRE分离株的碳青霉烯酶检测（包括表型和基因型检测）？
一项研究表明在使用头孢他啶-阿维巴坦治疗肺部感染患者的过程中，肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶-2（KPC-2）转变为KPC-76，这导致细菌对头孢他啶-阿维巴坦耐药，对氨曲南-阿维巴坦敏感。因此，在治疗疗程中，应动态跟踪细菌的药物敏感性及碳青霉烯酶突变的可能[2]。3. CRGNB感染治疗是否需要开展联合药敏试验？
一项包括136项研究的系统综述显示，以多黏菌素和/或碳青霉烯类药物为基础的抗菌药物联合（联合替加环素、磷霉素、阿米卡星等）对CRAB、CRKP、CRPA具有良好的协同作用，明显增强杀菌活性并降低耐药菌的产生，提示联合药敏试验对于CRGNB感染临床抗菌方案的制定具有指导作用[3]。1.多黏菌素联合用药对CRGNB感染的疗效是否优于多黏菌素单药治疗？ 
多黏菌素联合用药可降低死亡率和治疗失败率。6项RCT研究（N=876例）比较了CMS联合用药和CMS单药治疗CRGNB感染的临床疗效，结果表明，相比于CMS单药治疗，每1000例接受联合用药的患者中可能会少14例患者死亡（RR 0.97，95%CI 0.84-1.13），可能会少74例患者病原清除失败（RR 0.81，95%CI 0.67-0.98），可能会少119例患者治疗失败（RR 0.82，95%CI 0.72-0.93）。2.多黏菌素雾化吸入对CRGNB呼吸道感染是否提高疗效？
CMS静脉联合雾化吸入治疗减少患者死亡率、临床治疗失败率和病原清除失败率。在7项观察性研究（N=1177例）中，比较CMS雾化吸入联合静脉用药与CMS静脉单用治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）及医院获得性肺炎（HAP）感染的疗效。结果表明，与CMS静脉单用相比，每1000个接受CMS静脉联合雾化治疗的患者中可能会少50例病死（RR 0.86，95% CI 0.72-1.03），少77例临床治疗失败（RR 0.82，95% CI 0.70-0.96），少62例病原清除失败（RR 0.84，95% CI 0.69-1.03）。其中1项研究显示雾化吸入联合治疗组与单用静脉组的机械通气天数明显缩短（8天比12天，P=0.001），联合治疗是临床治愈的独立预测因素。3.头孢他啶-阿维巴坦治疗产丝氨酸碳青霉烯酶CRE感染的疗效是否优于其他抗菌方案？
头孢他啶-阿维巴坦治疗降低病死率和临床治疗失败率。5项观察性研究（N=524例）比较了头孢他啶-阿维巴坦（CAZ/AVI）单独或联合用药与其他联合方案的疗效。感染类型包括血流感染和多部位感染（血流感染、肺部感染、尿路感染、腹腔感染等）。相比于其他抗菌治疗方案，每1000例接受CAZ/AVI治疗患者可能减少182例病死（RR 0.55，95% CI 0.42-0.72），减少307例治疗失败（RR 0.49，95% CI 0.34-0.70）。一项前瞻性、多中心、观察性研究提示，对于产KPC酶CRE感染，CAZ/AVI的治疗预后优于黏菌素。患者初始接受CAZ/AVI（N=38）或黏菌素（N=99）治疗。使用意向性治疗分析功效、安全性和效益风险。结果表明，开始治疗后第30天，CAZ/AVI组的患者死亡率显著低于黏菌素组。4.头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶CRE的疗效是否优于其他治疗方案？
相比其他治疗方案，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗产金属酶β-内酰胺酶肠杆菌所致血流感染具有良好预后。一项观察性研究分析了102例由产生金属β-内酰胺酶的肠杆菌引起的血流感染患者，52例患者接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗，50例患者接受其他药物联合治疗，主要是多黏菌素或四环素药物治疗（黏菌素、替加环素、磷霉素、庆大霉素、美罗培南）。头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南组的30天死亡率为19%，其他抗生素组为44%（P=0.007）。头孢他啶-阿维巴坦/氨曲南与较低的14天临床失败（HR 0.30，95% CI 0.14-0.65）和较低的住院时间（HR 0.49，95% CI 0.30-0.82）相关。5.替加环素为基础的联合抗菌治疗方案CRAB肺部感染的疗效及安全性是否优于多黏菌素为基础的联合？
相比于CMS为基础的联合治疗，接受替加环素为基础的联合治疗可能增加病死率和治疗失败率，降低肾毒性。7项回顾性观察性研究（N=745）探讨替加环素为基础的联合治疗方案相对于CMS为基础的联合治疗方案的疗效差异。相比于CMS为基础的联合方案，在每1000例接受替加环素为基础的联合治疗的患者中可能会多58例病死（RR 1.12，95% CI 0.95-1.33），多90例临床治疗失败（RR 1.17，95% CI 0.91-1.51），减少225例肾毒性（RR 0.23，95% CI 0.11-0.46）。6.对于CRAB感染，含舒巴坦的酶抑制剂复方制剂为基础的联合治疗，是否优于其他联合治疗方案？
头孢哌酮-舒巴坦治疗CRAB患者的病死率低于替加环素，头孢哌酮-舒巴坦联合亚胺培南治疗亚组的病死率最低。一项回顾性研究，纳入2012年至2017年接受替加环素或头孢哌酮舒巴坦治疗210例，其中135例接受替加环素治疗，75例患者接受头孢哌酮/舒巴坦治疗。分析28天死亡率，并通过COX多因素回归分析评价头孢哌酮舒巴坦治疗对预后的影响，同时比较了接受头孢哌酮舒巴坦单药治疗和头孢哌酮舒巴坦联合治疗患者28天死亡率。头孢哌酮-舒巴坦治疗CRAB患者28天病死率明显低于135例接受替加环素组（29.3%比51.9%，P=0.001）。头孢哌酮-舒巴坦联合亚胺培南治疗亚组的病死率明显低于头孢哌酮-舒巴坦单用组（P=0.048）。7.氨基糖苷类联合治疗是否能提高CRE感染的临床疗效？
相比于不含氨基糖苷类的联合治疗方案，接受氨基糖苷类联合治疗可能减少CRE感染患者病死率和临床治疗失败率。在9项CRE感染的观察性研究中（N=608），感染类型包括血流感染、尿路感染、多部位感染。相对于不含氨基糖苷类的联合治疗方案，在每1000个接受氨基糖苷类联合治疗的CRE感染患者中可能会少59例病死（RR 0.86，95% CI 0.69-1.07），减少417例临床治疗失败（RR 0.41，95% CI 0.25-0.69）。8.磷霉素（静脉制剂）联合治疗是否提高CRE感染的临床疗效？
相比于其他方案，接受磷霉素治疗可能减少CRKP感染患者病死率。在4项观察性对照研究中（N=213），比较磷霉素联合用药和其他抗菌药物联合方案治疗CRKP感染的疗效，感染类型包括脓毒症、菌血症、尿路感染和合并多种感染，主要联合用药为替加环素、多黏菌素、碳青霉烯类。在每1000例接受磷霉素治疗的CRKP感染患者中，相比对照组可能会减少114例病死（RR 0.55，95% CI 0.28-1.10）。9. CRGNB治疗中，是否需要做抗菌药物的血药浓度监测？
2020年多个国家学会联合发布危重症患者抗微生物药物TDM的立场文件，推荐进行氨基糖苷类药物，β内酰胺类包括碳青霉烯类的TDM，不支持也不反对开展多黏菌素类药物TDM。氨基糖苷类TDM可以优化革兰阴性菌引起危重症感染的用药方案，提高疗效，降低肾毒性发生。1. CRE主动筛查是否有必要？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否有必要接受CRE筛查？
纳入3项国内的前后对照研究（N=2971），评价接受造血干细胞移植的血液肿瘤患者，接受化疗或免疫抑制治疗的血液系统疾病患者进行CRE筛查的效果。相对于不主动筛查，接受CRE主动筛查的每1000例患者中可能会减少13例CRE感染（RR 0.47，95% CI 0.29-0.77），减少12例病死（RR 0.32，95% CI 0.16-0.64）。2.对医院内CRGNB感染/携带者实施包含隔离的集束化管理措施对CRGNB感染的预防是否有效？
韩国一家医院的研究显示，积极采取接触预防和隔离措施，并加强手卫生教育和主动监测，CRE感染或定植率明显降低。3.肠道CRE去定植是否有效？血液肿瘤患者化疗、移植前，是否有必要接受肠道CRE去定植？
肠道CRE去定植的临床疗效存在争议。纳入2项RCT研究（N=192）和1项观察性前后对照研究（N=221），评价肠道CRE去定植的疗效。2项RCT研究显示去定植有效，相对于对照组，在每1000例接受肠道CRE去定植的患者中可能会减少238例全因病死（RR 0.50，95% CI 0.31-0.82），减少296例清除成功（RR 3.58，95%CI 2.16-5.94）。另一项前后对照研究显示去定植无效，去定植组和对照组病例的肠道CRE清除率相仿，清除中位数时间分别为72天和65天。4.重症监护病房内，水槽的安装位置是否对CRGNB控制有影响？
对重症监护病房内的水槽等进行干预后，成功降低耐药菌传播。一项为期6年西班牙的观察性研究显示，重症监护病房内的水槽全部拆除，并采取其他安全用水，医护人员手卫生及环境清洁的措施，干预后新发多重耐药革兰氏阴性菌感染年发生率从移除前的每1000患者9.15降至移除水槽后的2.20。参考文献 [1]Zeng M, Xia J, et al, Wang M. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023.[2]Shen S, Shi Q, Hu F. The changing face of Klebsiella pneumoniae carbapenemase: in-vivo mutation in patient with chest infection. Lancet. 2022;399(10342):2226.[3]Scudeller L, Righi E, et al. Systematic review and meta-analysis of in vitro efficacy of antibiotic combination therapy against carbapenem-resistant Gram-negative bacilli. Int J Antimicrob Agents. 2021;57(5):106344. 王明贵 教授 复旦大学华山医院抗生素研究所所长，教授、主任医师、博士研究生导师
·中华医学会细菌感染与耐药防治分会 首任主委 ·中华医学会感染病学分会 常委 ·中国医药教育协会感染疾病专业委员会 副主委 ·中国医药教育协会真菌病专业委员会 副主委 ·中国药学会药物临床评价研究专业委员会 副主委 ·ISAC（国际抗微生物化疗学会）执委 ·ESCMID会士，ISAC会士 ·上海领军人才、上海市优秀学科带头人 ·科技部“973”项目、国自然重大项目首席
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