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肿瘤治疗的四大终点指标分别是客观缓解率（Objective Response Rate； ORR）、疾病控制率（Disease Control Rate； DCR）、无进展生存期（ progression-free survival；PFS）和总生存期（ overall survival；OS）。这四个终点指标分为近期疗效治疗和远期疗效指标，近期疗效指标主要评估药物对肿瘤的直接影响（包括导致肿瘤消失或退缩等），其中以ORR最为关键，而远期疗效指标主要评估药物对患者生存时间的影响，以OS最为关键。 什么是ORR 2012年5月，国家食品药品监督管理局发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》指出：客观缓解率（ORR）是指肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例。缓解期通常是指从开始出现疗效直至证实出现肿瘤进展的这段时间。一般定义客观缓解率为完全缓解加上部分缓解之和（CR+PR）。 客观缓解率是一种直接衡量药物抗肿瘤活性的指标，可以在单臂试验中进行评价（但值得注意的是：单臂试验不能充分体现时间-事件终点，如PFS和OS，因此如采用时间-事件终点指标时,需要进行随机对照研究）。疾病稳定不应该是客观缓解率的组成部分。疾病稳定可以反映疾病的自然进程，而肿瘤缩小则是直接疗效，这也是为什么说ORR相比DCR更为重要的一个原因。如果可能，应采用标准化的指标以确定疗效，如RECIST标准。缓解标准应在试验开始前的方案中提前定义。客观缓解率的评估包括缓解程度、缓解持续时间以及完全缓解率（没有可测量到的肿瘤）。 ORR“由盛转衰” 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的ORR为依据批准抗肿瘤药物上市。 在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 OS成为金标准 2012年5月发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》指出：总生存期（OS）定义为从随机化开始到因各种原因导致病人死亡之间的时间，且是按意向治疗人群（ITT）计算。这个终点精确可测，并有死亡日期提供依据。在终点评估时不会出现偏倚。生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物最可靠的临床试验终点，当研究能充分评价生存期时，它通常是首选终点。虽然当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标，但可能能合理预测临床获益，可以给与有条件批准上市。 但此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局可将该药物从市场中撤出。 简单例举 有10个晚期肿瘤患者，肿瘤均已经全身广泛转移。这时候使用了某抗肿瘤药物，1周后遗憾的发现，这些患者全部死亡，即OS=0.25个月。追踪死因时发现，这些患者全都是因为肿瘤消退导致血管破裂，最后因为大出血导致的死亡，如果基于肿瘤消失作为疗效指标的话，ORR=100%。这个例子告诉我们，ORR并不一定能直接反映患者最后的OS获益。 结语 ORR的历史变迁很好的体现了循证医学的历史轨迹，也体现了人类对肿瘤和肿瘤治疗的进一步了解，并不断改进，以期战胜肿瘤的决心和信心。虽然现在ORR地位不比当年，但仍是一个很重要的评估药物近期疗效的指标。 一言以蔽之：当今肿瘤治疗，OS才是王道。 参考文献： [1] 《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》，国家食品药品监督管理局，2012年5月15日，国食药监注[2012]122号印发 来源：张师前微信公众号 |
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