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【定义】 Von-Hippel Lindau（VHL）综合征是一种罕见的家族性常染色体显性遗传疾病，其临床表现复杂且多样，主要表现为视网膜、中枢神经系统和腹部脏器的多发肿瘤。它的发生率约为1/36000～1/50000。 【病因与病理】 肿瘤抑制基因VHL的缺失或突变，导致正常的VHL蛋白不能合成，从而引起肿瘤发生。 【临床特点】 VHL综合征患者的临床表现可因病变部位及性质的不同而异。VHL综合征主要表现为视网膜血管瘤、肾癌及囊肿、中枢神经系统肿瘤以及较为少见的胰腺、附睾囊腺、内淋巴囊腺肿瘤等。平均发病年龄26.2～30.8岁，自然死亡年龄在50岁以前，中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压是主要死亡原因。 VHL综合征相关肿瘤：
【临床分型】 1 型：包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿，但无嗜铬细胞瘤； 2 型：包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤，另外存在嗜铬细胞瘤和胰腺神经内分泌肿瘤，无胰腺囊肿和肾脏肿瘤； 3 型：不常见，包括视网膜和CNS血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺和肾脏肿瘤（或囊肿）。 【诊断标准】 ①有VHL家族史和至少一种VHL相关肿瘤； ②有两个或多个视网膜或中枢神经系统HBs； ③有一个视网膜或中枢神经系统HBs，加上至少一个VHL相关肿瘤，但不包括肾脏和附睾囊肿。 其诊断主要依靠临床表现、影像学表现及家族遗传病史，其中影像学检查是发现、诊断和随访的主要手段。腹腔内脏病变的首选方法是CT动态增强扫描，CNS病变的首选检查是高场强MRI增强扫描。 【基因检测】 ①疑似VHL综合征临床诊断的患者； ②VHL综合征患者的近亲属； ③对VHL综合征有中度怀疑但不符合所有临床诊断标准的患者。 【影像学表现】 ①视网膜血管母细胞瘤：是VHL综合征最常见且是最早的病灶，占所有VHL综合征患者的45%~60%，平均发病年龄25岁(1~68岁)，50%累及双侧视网膜，可能是VHL综合征的唯一表现，85%病变发生于视网膜的周围，也可直接累及视神经盘，约6%的患者失明。大多数表现为视网膜颞侧较小（1.5~2.0mm）病灶，只要依赖于全面的眼科检查，影像学的作用是有限的，只有较大的视网膜病灶才可以在对比剂增强CT及MRI上见到，但是MRI可能会显示一个微小的视网膜结节。病情进展可见视网膜剥离，晚期可因继发性青光眼、葡萄膜炎、并发性白内障或眼球萎缩而致视力完全丧失。
女，34岁，VHL综合征患者，视网膜血管母细胞瘤 a.T2WI：视网膜剥离，视网膜下积液（箭头）； b.增强：视网膜上一个7mm强化结节（箭头）。 ②中枢神经系统血管母细胞瘤：是VHL综合征的典型表现，可发生于小脑、脑干、脊髓、马尾、幕上，最常发生于小脑（44%~72%），平均年龄33岁（9~78岁），脊髓血管母细胞瘤约占13%~50，平均年龄33岁（11~66岁）。脊髓血管母细胞瘤大部分是髓内肿瘤，少数在神经根或髓外硬膜下，肿瘤大多数位于颈胸椎，肿瘤使脊髓膨大，并伴有囊变。由于肿瘤发生的部位差异会导致不同的临床表现，例如小脑肿瘤会导致典型的小脑刺激症状：共济失调，眼球震颤等，小脑肿瘤还会导致阻塞性脑积水，造成头晕、头痛、呕吐等症状。CT平扫：囊肿边界清晰、密度均匀，壁结节为等密度；CT增强：囊肿无强化，壁结节明显强化。MRI平扫：囊肿T1WI呈低信号、T2WI呈高信号，壁结节T1WI呈低信号、T2WI呈等信号或高信号；MRI增强：囊肿无强化，壁结节明显强化。
女性，32岁，VHL综合征患者，小脑血管母细胞瘤 a.2003，MRI增强扫描：右侧小脑小的实性结节，明显强化，无囊性成分，随访监测，患者无症状，至2012年一直生长缓慢； b.2013，MRI增强扫描：结节稍增大，新出现囊性成分，患者无临床症状并密切监测； c.2016，MRI增强扫描：结节无明显增大，囊性成分明显增大； d.2016，T2WI：很大的囊性病灶，并可见壁结节，可见瘤周水肿及占位效应，患者出现临床症状，手术切除。
男，38岁，VHL综合征患者，小脑和脊髓多发血管母细胞瘤 a.增强：小脑强化小结节，患者无症状； b.增强：颈椎多发强化小结节。
男，27岁，VHL综合征患者，脊髓血管母细胞瘤 a.T1WI：腰椎一个等信号占位（箭头）； b.增强扫描：明显强化（箭头）。 ④内淋巴囊瘤：发生率约10%~15%，平均年龄22岁（12~50岁），约30%双侧发病，发生于前庭导管的良性肿瘤，常见临床症状有听力下降（84%~100%）， 耳鸣（73%~77%），眩晕（62%~68%）及面神经麻痹（8%）。CT平扫：岩骨呈鼠咬状，肿瘤侵犯前庭导水管、半规管及耳蜗，肿瘤内见骨脊，周围见硬化边；CT增强：肿瘤明显强化。MR平扫：T1WI高信号（仅次于出血及蛋白信号）、T2WI高信号；MRI增强：肿瘤明显强化。
女，34岁，VHL综合征患者，内淋巴囊瘤 高分辨率CT：左侧颞骨岩锥迷路区浸润性占位（白色箭头），虫蚀样表现，瘤内骨刺（黑箭头）。
女，44岁，VHL综合征患者，内淋巴囊瘤 a.T2WI：左侧迷路区，不均匀高信号肿块； b.MRI增强：肿块明显强化。 ⑤肾脏表现：超过2/3的VHL综合征患者发生多发性肾囊肿及肾透明细胞癌，肾癌是VHL综合征主要致死原因。即使是大体正常的肾实质，显微镜下也可能显示数以百计的肾囊肿和肿瘤，囊性病变可以是单纯性囊肿、复杂不典型囊肿伴上皮增生、囊性肾癌或混合型，肾细胞癌患病率约25%~45%。VHL综合征相关性肾细胞癌平均发病年龄为39岁（13~70岁），几乎全部为透明细胞癌，通常双侧发病，CT平扫：混杂密度；增强：快进快出表现。MR平扫：T1WI呈低信号，出血灶呈高信号；T2WI呈高信号。增强：明显不均匀强化。肾透明细胞癌脂质成分在反相位上信号很少减低。临床上，大部分的早期肾癌患者并没有明显临床症状，目前最为常见的是腰部疼痛及血尿，因此当VHL综合征患者出现上述症状时，应警惕肾癌的发生。
a.男，34岁，VHL综合征患者，冠状位T2WI：双肾弥漫多发高信号囊性灶； b.男，41岁，肾癌和肾囊肿，冠状位T1WI：厚壁分隔囊性灶（白箭）、不均匀强化实性占位（黑箭）、 右肾单纯肾囊肿（箭头）。
a.男，32岁，VHL综合征患者，双肾癌 MR增强：双侧多发不均匀强化灶，因双肾多发肾透明细胞癌发生于年轻人，更可能诊断VHL综合征，基因检测证实为VHL综合征。 b.男，42岁，VHL综合征患者，双肾癌 MR增强：不均匀强化的富血供占位。 ⑥胰腺表现：主要包括囊肿、浆液性囊腺瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等。囊肿最常见，呈良性、单发或多发、大小不等，散布于胰腺实质内甚至布满整个胰腺呈蜂窝状改变，好发于20～40岁。浆液性囊腺瘤呈良性，表现为数目较多、小而成簇的葡萄串样囊性病灶，子囊直径多＜2cm，甚至可小至不能互相分辨，囊腔间有星状纤维瘢痕，可钙化，增强扫描实性部分及纤维瘢痕中度至明显强化。影像学检查很难鉴别成簇的囊肿和小囊腺瘤。胰腺神经内分泌肿瘤为富血供肿瘤，CT增强扫描病灶通常呈结节样明显强化，可伴钙化。大多数表现为无功能，生长缓慢。少数胰岛细胞瘤可分泌一些激素，通常伴发嗜铬细胞瘤。
男，42岁，VHL综合征患者，胰腺囊肿 T2WI：胰腺被弥漫多发小囊肿占据，胰腺囊肿无症状，但大量的小囊肿取带胰腺正常组织，可引起胰腺功能不全。
男，39岁，VHL综合征患者，胰腺多发囊腺瘤、多发囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤 增强CT（a）和T2WI（b）：胰尾簇状囊肿，中间强化瘢痕（白箭），葡萄串样囊肿，一般多于6个，每个囊肿直径小于2cm，符合囊腺瘤特点；胰头一个强化占位（黑箭），符合神经内分泌肿瘤，还有很多较大的胰腺囊肿（箭头）。
男，36岁，VHL综合征患者，胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺囊肿 增强MRI：胰头部不均匀明显强化的富血供占位（黑箭），符合神经内分泌肿瘤。胰腺囊肿（白箭）。
女，42岁，VHL综合征患者，胰腺神经内分泌肿瘤 a.T2WI：胰头不均匀高信号肿瘤； b.增强MRI动脉期：肿瘤内部明显强化。 ⑦嗜铬细胞瘤：可作为VHL综合征主要的表现，发生率约25%~30%，平均发病年龄为27岁（5~58岁），VHL相关嗜铬细胞瘤通常见于儿童，20%~50%双侧发病。多位于肾上腺内， 少数发生于腹主动脉旁、肾门、肠系膜根部等，可与肾癌先后或者同时发生。组织学表现类似于散发的嗜铬细胞瘤，但具有早发、双侧多灶、恶性率低的特点。 CT平扫呈低密度，特征性CT表现为肿瘤囊性变和实性部分明显强化，但也可不强化，病灶较大时中心出现坏死液化（低密度）或出血及钙化（不同程度高密度）；MRI表现为T2WI呈高信号，T1WI呈低信号，增强扫描显著强化，可与肾上腺腺瘤和转移癌相鉴别。VHL也可并发副神经节瘤，好发部位有颈静脉球、颈动脉体、主动脉周围及脾周等，病理上与嗜铬细胞瘤相似。
男，22岁，VHL综合征患者，双侧嗜铬细胞瘤 CT增强：双侧肾上腺明显不均匀强化占位，血清肾上腺素水平升高。
女，34岁，VHL综合征患者，嗜铬细胞瘤 T2WI：右肾上腺不均匀高信号占位，患者有临床症状，手术切除。
女，18岁，VHL综合征患者，嗜铬细胞瘤 PET-CT：左肾上腺区占位，高MIBG摄取，符合嗜铬细胞瘤。 ⑧生殖系统表现：乳头状囊腺瘤是生殖系统中最常见的VHL综合征相关肿瘤，通常发生于男性的附睾（或子宫阔韧带），病灶直径1～5cm，最常见于附睾头部，可同时累及精索。附睾乳头状囊腺瘤发生率约25%~60%，发病年龄20~40岁，双侧乳头状囊腺瘤要高度怀疑VHL综合征，因为60%的双侧肿瘤发生于VHL综合征患者。由于可直接触摸，通常无需影像学检查，体检可发现阴囊内坚硬而光滑的”鹅卵石样”表现。无论是囊实性病灶还是实性病灶，超声表现与病理结果相似，彩色多普勒超声可以看到肿瘤明显的血供。
男，31岁，VHL综合征患者，附睾乳头状囊腺瘤 a.US：左附睾头部混杂回声团块; b.彩色多普勒US：左附睾富血供多普勒回声团块，患者无症状，病灶US随访，生长缓慢。 参考文献： GANESHAN D, MENIAS C O, PICKHARDT P J, et al. Tumors in von Hippel-Lindau Syndrome: From Head to Toe-Comprehensive State-of-the-Art Review. Radiographics, 2018 注：作者水平有限，缺点和错误在所难免，望读者不吝指教。  end |
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