肝脏炎性肌纤维母细胞瘤的临床特点及治疗策略

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肝脏炎性肌纤维母细胞瘤的

临床特点及治疗策略

高远¹，俞鹏²，曹李²

（1.航天中心医院 肝胆外科，北京 100049；2.中国人民解放军总医院第五医学中心 肝病外科，北京 100039）

炎性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor，IMT）是一种罕见的间叶实体肿瘤，1939 年由Brunn首次报道在肺部，曾被认为是机体创伤或炎性后形成的一种良性假性肿瘤，也被称为浆细胞肉芽肿、纤维黄色肉芽肿、炎性假瘤和炎性纤维肉瘤等。2002年世界卫生组织对软组织肿瘤的分类将其定义为IMT。最近研究发现其具有局部复发、远处转移等特征，现被认为是一种真性中间软组织肿瘤，可发生肺、膀胱、脾、乳房、胰腺、肝脏、结肠、前列腺、周围神经、软组织和眼眶等人体的各个部位，其中肺部最为常见，罕见于肝脏。肝脏炎性肌纤维母细胞瘤（hepatic inflammatory myofibroblastic tumor，HIMT）首次于1953年由Pack和Baker报道，据统计，国内近20年HIMT发病率约为1/118.56万，关于其临床特点、治疗方法的报道较少。本研究回顾分析中国人民解放军总医院第五医学中心病理确诊的15例HIMT病例资料，以提高对其的临床认识。

1 资料和方法

1.1 一般资料

纳入2011年1月到2022年11月在解放军总医院第五医学中心经病理诊断为HIMT的患者15例。从医院电子数据库和患者病例记录中收集性别、年龄、肝功能、血清肿瘤标志物水平、初始症状、肝炎和既往史等临床信息。

1.2 影像学和病理学检查

所有患者均进行腹部增强CT或核磁共振检查，记录肿瘤的位置、大小和数量。穿刺活检和手术切除标本进行苏木精-伊红（HE）染色和免疫组织化学染色。

1.3 治疗方法

15例患者中8例接受手术治疗，其中开腹或腹腔镜下切除7例，包括肝S6肿瘤切除2例，肝左外叶、肝S4段、肝右前叶、肝右后叶、肝中叶肿瘤切除各1例；1例病灶缓慢缩小并稳定后行消融治疗。7例经肝穿明确诊断后的患者均只进行随访观察，同时每6～12个月进行复查。

1.4 随访

手术后第1～2个月行第1次复查，之后每6～12个月复查1次，以腹部超声或增强CT为主，采用电话、门诊复查或住院复查的方式进行随访，随访时间截至2022年12月，生存时间是指从确诊至死亡或最后一次随访或研究结束的时间，以月计算。

2 结果

2.1 临床特征和表现

15例HIMT中男11例（73.3%），女4例（26.7%），年龄39～68岁，平均（51.1±8.7）岁。8例出现不适症状，其中腹部不适5例，2例低热患者血白细胞升高。1例血沉升高（病例7），1例CA199升高（84.9 U/mL，病例12）。7例合并慢性肝炎，其中乙肝感染3例，丙肝感染1例，酒精性肝炎5例。8例既往合并手术史，其中骨科手术史4例，胆囊切除手术史2例，肝癌消融、阑尾切除手术史各1例。合并肝内胆管结石、糖尿病各1例。详见表1。

2.2 影像学和组织病理学表现

CT和或MRI检查术前正确诊断3例，误诊12例，其中误诊为肝癌4例、胆管癌1例、转移癌1例、肝脓肿1 例、肝癌术后复发1 例，其它良性疾病4 例。肝内病灶表现为多发4例，单发11例，肿瘤大小1.6～7.2 cm，平均（3.7±1.7）cm。3例患者行PET/CT检查，病灶均高度摄取FDG，为高代谢表现（图1），2例诊断为炎性假瘤，1例诊断为肝脓肿。详见表2。

病理标本为肝穿组织8例，手术切除标本7例，切面表现为灰白、淡黄或灰褐色，大多无包膜，可见大量增生的纤维组织以及炎性肉芽组织，瘤细胞以梭形细胞为主，伴大量淋巴细胞、浆细胞等炎性细胞浸润。免疫组织化学染色结果显示Vimentin、SMA均阳性，ALK阴性1例（病例14）。详见表2。

2.3 治疗结果和预后

8例手术患者术后均恢复顺利，未出现严重并发症及围手术期死亡，术后随访均未复发。7例患者在经肝穿病理明确诊断后选择观察治疗，无一例出现病情加重，1例病情稳定，病灶大小无明显变化，6例患者在观察期间出现病灶缩小，其中3例自行消退（图2），病灶最快于2个月后复查即发现缩小，病灶消退时间为8～90个月。

3 讨论

3.1 HIMT的病因和诊断

IMT由分化的肌纤维母细胞性梭形细胞和许多炎症细胞、浆细胞和（或）淋巴细胞组成。HIMT的发病机制尚不清楚，有学者认为可能与肝细胞、胆管上皮细胞损伤形成肉芽肿或门静脉感染形成炎性包块等机制有关，Faraj等认为胆管炎、糖尿病等导致的炎症反应可能是HIMT病因之一。本组15例中12例有炎症反应的相关因素，包括7例合并慢性肝炎，2例胆囊切除手术史，1例为肝癌行消融手术后7个月原消融部位形成HIMT，1例合并肝内胆管结石，1例合并糖尿病。其具体原因可能为：（1）病毒感染或酒精通过刺激肝脏形成炎症反应，大量的炎症介质通过改变微环境，诱导肌纤维母细胞增殖，进而形成真性肿瘤；（2）胆囊切除术后可能造成的Oddi括约肌功能紊乱状态和肝内胆管结石的直接刺激使得胆道感染几率上升；（3）肝癌消融的手术创伤致使肝脏局部炎症刺激肌纤维母细胞异常增殖；（4）糖尿病是慢性肝病的独立危险因素，HIMT合并糖尿病的病例并不少见，其机制可能和高血糖易导致机体肝功能受损，诱发胆汁合成及代谢异常，加之糖尿病患者免疫功能下降，进一步导致胆道感染的几率增加，从而损伤胆道上皮细胞有关。因此，我们认为不明原因感染、创伤和自身免疫功能异常等导致的机体过度炎症反应可能是HIMT的病因，但仍需要进一步的研究。

HIMT没有特异性的临床特征，可以发生在任何年龄，多发于儿童和青壮年，男性发病率高于女性，比例约为3∶1。大部分HIMT患者无典型的临床表现，可出现疼痛、发热、黄疸等症状，其症状通常与肿瘤的大小、位置和受累部位有关，无特异性肿瘤标志物。本研究结果得出类似的结论，病例12合并CA199升高，分析原因与肿瘤压迫导致肝内胆管扩张、胆管炎有关，术后CA199恢复正常。HIMT的影像学表现可与很多肝脏疾病类似，导致诊断困难，误诊率增加。本组病例误诊率达80%（12/15），其中大多误诊为肝脏恶性肿瘤。关于HIMT的PET/CT表现的报道很少且为个案报道，肝内病灶多表现为高代谢。本组3例患者无法排除恶性肿瘤，予行PET/CT检查，结果与以往的报道一致，均显示病灶FDG高度摄取，为高代谢表现，基本排除病灶为恶性肿瘤的可能，正确诊断为炎性假瘤2例，肝脓肿1例。HIMT在PET/CT上表现为高代谢的原因可能和HIMT大多合并有炎症细胞有关。因此，对于怀疑HIMT，不能排除恶性肿瘤的患者，增强MRI或CT结合PET/CT检查有助于鉴别良恶性并提高诊断成功率。

3.2 HIMT的治疗

HIMT作为一种罕见的间叶肿瘤，临床表现和自然病程可能完全不同，且尚无统一的治疗指南，治疗上可选择手术、保守和观察治疗等策略。本组8例行手术治疗，围手术期未出现严重并发症，随访至今均未复发。大多数文献报道HIMT患者经手术治疗后恢复良好，因此，考虑到HIMT具有中度恶性潜能，手术切除仍是HIMT患者的首选治疗。密切观察也是一种可供选择的治疗方法，本组7例患者无手术意愿，选择密切观察，6例病灶缩小或消退，1例稳定。但观察期间仍有肿瘤增大及恶变的可能，因此观察期间应密切监测，一旦出现病情变化，应及时进行治疗。

即使HIMT进行了手术治疗，其术后仍有复发可能，复发率约19%～37%，但较少出现转移，对于不能手术切除和（或）复发转移性患者，全身治疗可能是可行的治疗手段，但其选择有限，辅助化疗大多无效，且毒副作用大，行基因检测可能有助于后续治疗方案的选择。有研究表明50%的IMT存在间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阳性表达，ALK表达和激活的最常见机制为在染色体2p23上携带的ALK基因出现结构重排，导致嵌合融合蛋白的形成，进而引起基因表达异常，促使相关的肿瘤细胞增殖。ALK融合已经被证实是一个治疗靶点，最早发现于非小细胞肺癌患者中，ALK抑制剂通过抑制自体磷酸化，进而阻止ALK蛋白活化从而达到抗肿瘤的作用。ALK抑制剂用于治疗IMT已多有报道，大部分都显示良好的结果，不良反应可控。因此，运用ALK抑制剂治疗IMT是可行的。但就如同其在非小细胞肺癌中的运用，多数患者不可避免地出现获得性耐药，其具体耐药机制仍不明确。而对于ALK阴性表达的患者，相较出现远处转移的风险更高，这部分患者预后较差，有部分使用非甾体抗炎药、小分子酪氨酸激酶抑制剂对此类患者有效的报道，但均为个案。也有学者发现部分ALK阴性表达的患者具有ROS1、NTRK、ETV6、RET、NTRK、PDGFR-β的突变。Cha等发现具有转移和（或）复发的IMT呈ALK阴性并表现出PD-L1高表达。本组中14号患者为ALK阴性表达，随访至今2年11个月未复发，我们将对其密切随访。

因此，我们认为，针对HIMT可采取以下治疗策略（见图3）：（1）对诊断明确，能排除恶性可能的HIMT患者，如患者手术风险较大，治疗意愿不强，观察是一种可供选择的治疗方法，但应密切监控病情的变化；（2）对于诊断不明和或不能排除恶性可能的患者，手术切除仍是首选治疗；（3）对于不能手术切除和（或）复发转移性患者，可检测其基因，如出现ALK融合，ALK抑制剂可作为一种治疗选择。如ALK阴性表达，应检测可能存在的基因突变，可能有助于治疗策略的确定。同时免疫检查点抑制剂可能也是一种新选择。

总之，HIMT是一种罕见的具有中度恶性潜能的肿瘤，没有特异性临床特征，不明原因感染、创伤和自身免疫功能异常等导致的机体过度炎症反应可能是其病因，手术切除仍是首选治疗，密切观察是一种可供选择的治疗方法，对无法手术、复发或转移性IMT患者，基因检测可能有助于全身治疗方案的选择，当然，仍然需要大型前瞻性多中心研究来证实。

引证本文：

高远, 俞鹏, 曹李. 肝脏炎性肌纤维母细胞瘤的临床特点及治疗策略 [J]. 肝胆胰外科杂志, 2023, 35(4): 219-224.

《肝胆胰外科杂志》