文献解读：痛性糖尿病周围神经病变的药物治疗进展

医者说

从发病机制看，PDPN是由各种环境因素、遗传倾向、代谢紊乱和血管功能紊乱导致周围和中枢神经系统的下游改变而引起。针对机制假说，各国机构推荐的治疗方案包括巴喷丁类化合物（普瑞巴林、加巴喷丁等）、抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类镇痛药和局部用药。其中，普瑞巴林和加巴喷丁是各国指南首选的一线治疗药物，起效较快，常见的不良反应包括嗜睡、头晕等。SNRIs类抗焦虑药物如度洛西汀、文拉法辛等和三环类抗抑郁药（TCAs）也被用作一线治疗，其中阿米替林被AAN认为是所有TCAs中最有效的药物。阿片类镇痛药物是二线或三线推荐药物，外用辣椒素贴片治疗成本高，仅用于对所有其他可用疗法无效且效果明显的神经性疼痛成人患者。对于局灶性周围神经性疼痛，局部利多卡因膏药可用作单药治疗或普瑞巴林联合治疗。此外，一些研发阶段的新药也期待在未来对PDPN发挥治疗作用。

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目前全球糖尿病患者人数呈上升趋势，痛性糖尿病周围神经病变（PDPN）影响6%~34%的糖尿病患者^[1]。糖尿病周围神经病变疼痛最常见的症状表现为灼烧痛、感觉异常、肢体麻木、热痛觉过敏，疼痛多在疲劳后加重，这些疼痛症状对患者的生活质量、睡眠、情绪均有消极影响^[2]。药物治疗通过缓解患者疼痛从而改善患者的生活质量，本文拟回顾最近发表的指南，为患者提供最优化的治疗方案^[2]。

PDPN的临床表现

疼痛和其他感觉异常是PDPN的主要表现，临床上也可伴有周围神经病的其他表现，例如运动神经症状和体征，典型的表现为患者肢体麻木、肌肉无力和运动受限。糖尿病患者的疼痛症状可表现为多种多样，如烧灼感、尖锐、疼痛、电击样和诱发性疼痛。疼痛可以是轻微的或顽固的;零星或恒定;一过性（一段时间后完全消失）或慢性。

PDPN的发病机制

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对于与糖尿病神经病变有关的神经病理性疼痛的发病机制目前有以下几种理论^[4-8]。PDPN是由各种环境因素（女性性别、文化和社会心理）、遗传倾向、代谢紊乱和血管功能紊乱导致周围和中枢神经系统的下游改变而引起。

图 PDPN和作用于相应机制的药物的病理生理机制

TRPV1：瞬时受体电位香草醛1；TRPM8：瞬时受体电位美拉他汀8；P2X3：Purinoceptor 3；α2 A-R：α2-肾上腺素受体；5HT3-R：5-羟色胺受体；SERT：血清素转运蛋白；NET：去甲肾上腺素转运蛋白；CGRP-R：降钙素基因相关肽受体；NK1-R：神经激肽1受体（NK1-R作为P物质的受体）；NMDA-R：N-甲基-D-天冬氨酸受体；AMPA-R：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（NAMDA-R和AMPA-R 作为谷氨酸受体）；GABA A-R：γ-氨基丁酸A受体；甘氨酸-R：甘氨酸受体；TNF：肿瘤坏死因子；IL1-β：白细胞介素1β；细胞因子-R：细胞因子受体（作为TNF和IL1-β的受体）

药物治疗

各种国际机构推荐的药物治疗包括加巴喷丁类化合物（普瑞巴林、加巴喷丁等）、抗惊厥药、抗抑郁药、阿片类镇痛药和局部用药。

2020年《法国神经性疼痛管理建议》中推荐将度洛西汀，文拉法辛，加巴喷丁或三环类抗抑郁药（TCA）作为中枢或非局灶性周围神经性疼痛的一线治疗。对于局灶性周围神经性疼痛，指南建议一线使用利多卡因膏药或经皮神经电刺激 （TENS）。

美国神经病学学会推荐普瑞巴林作为痛性糖尿病周围神经病变的一线治疗药物，利多卡因贴剂推荐可以使用。当一线药物单药治疗无效时推荐一线治疗药物联合使用；假如仍不能充分控制疼痛症状，建议加用阿片类药物，如曲马多和羟考酮。

普瑞巴林和加巴喷丁

加巴喷丁类药物是阻断背根神经节中突触前α-2-δ （α2-δ）电压门控钙通道（VGCC）的抗惊厥药物。普瑞巴林和加巴喷丁是α2δ-1和α2δ-2的非选择性配体。

与加巴喷丁相比，普瑞巴林起效迅速，需要较少剂量的滴定，并且具有每日两次给药的便利性。与安慰剂相比，这两种药物的不良反应可能近3%，包括嗜睡、头晕、水肿、步态障碍和共济失调。当以治疗剂量服用时，普瑞巴林在PDPN患者中与加巴喷丁相比具有更低的医疗保健和非医疗保健成本。普瑞巴林已获得FDA批准用于治疗神经性疼痛，而加巴喷丁尚未获得批准。

SNRIs

包括度洛西汀和文拉法辛在内的SNRIs在背角的下降抑制途径中放大去甲肾上腺素能和5-羟色胺能神经元的活性，抑制到达大脑的过度伤害感受冲动。度洛西汀已获得FDA批准用于治疗神经性疼痛，而文拉法辛尚未获得批准。

外用利多卡因

利多卡因阻断原发伤害感受器Aδ和C传入神经元上的电压门控钠通道（Nav1.7和Nav1.8），减少异位放电。同样，该药物调节T细胞活性并抑制一氧化氮的产生并表现出抗炎作用。利多卡因还直接激活伤害感受传入物中的TRPV1和TRPA1通道，产生膜去极化，并降低传入神经元中的电活动。

当用作单药治疗时，5%利多卡因药贴膏与普瑞巴林疼痛缓解程度相似，但TEAE明显较少。利多卡因药膏药和加巴喷丁的组合在神经性疼痛和生活质量方面也观察到相似的改善。一项针对23项研究的系统评价和网络荟萃分析观察到，利多卡因药贴膏的疗效与阿米替林、加巴喷丁、普瑞巴林和辣椒素相当，且AE较少且不严重。最近的一项研究指出，辣椒素和利多卡因贴膏的组合对PDPN患者是安全有效的。

外用辣椒素

辣椒素是一种天然生物碱，存在于红辣椒中，是TRPV1受体的选择性激动剂。反复暴露于局部辣椒素会导致神经递质消耗，并且从周围神经系统到达中枢神经系统的疼痛信号减少。辣椒素8%贴片已获得欧洲药品管理局（2015年）和FDA（2020年）批准用于PDPN的管理。一项Cochrane评价发现，关于低浓度辣椒素（<1%）对神经性疼痛患者的疗效和耐受性的数据不足。另一项Cochrane评价显示，高浓度辣椒素可改善一小部分人的神经性疼痛。因为与辣椒素贴片治疗相关的高成本;这种治疗应仅用于对所有其他可用疗法无效的神经性疼痛成人。此外，只有在表现出显着客观疼痛缓解的情况下，才应重复应用。

新型药物治疗方案

处于研发阶段的新型药物：

钠通道拮抗剂：Nav1.7拮抗剂Vixotrigine和Nav1.8拮抗剂VX-150，目前均完成2期研究，结果显示有效性和安全性良好；

西必奈特（先天修复受体[IRR]配体）：西必奈特（ARA290）是一种类似于促红细胞生成素的新型肽，通过选择性地与IRR相互作用起作用，通过抗炎作用和刺激受损轴突的神经纤维再生来改善神经性疼痛。皮下给药，已完成2期研究；

其他:維生素D、曲扎酮和加巴喷丁类药物组合、右美沙芬和奎尼丁组合。

总结

PDPN目前可用的治疗药物包括GABA类似物，如普瑞巴林和加巴喷丁，其中任何一种都被各种国际机构认为是PDPN管理的一线药物。较低剂量的GABA类似物（普瑞巴林<300mg和加巴喷丁<1200mg）不太可能对PDPN的管理有益。SNRI和TCAs也被用作一线治疗。阿米替林被AAN认为是所有TCAs中最有效的试剂。关于阿片类药物，在PDPN的管理中，较弱的被认为是二线药物，较强的被认为是三线药物。辣椒素被推荐作为AAN治疗神经性疼痛的二线药物，并被NICE推荐为三线药物。局部利多卡因膏药可用作单药治疗或普瑞巴林联合治疗，疗效良好。BTX被认为是治疗神经性疼痛的三线药物。

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