急性肾绞痛应用选择

    【BACKGROUND】背景

【Descriptionof the condition 】疾病描述

       肾脏或输尿管绞痛是一种以梗阻性尿结石的存在为特征的复杂症状。尿石症是一种相对常见的疾病，其发病率和患病率由于生活方式和饮食因素而在全世界范围内是不断增加的。在美国，尿石病的发病率估计在10％和15％之间（Pearle2012）。白种人男性更容易患有尿结石（Menon 2002）。症状包括腰腹部疼痛，同时疼痛可以放射至腹股沟或生殖器。肾绞痛发病机制的核心因素是尿路的梗阻和和梗阻近端不断增加的压力。压力增加可刺激前列腺素的合成和释放。前列腺素促进血管舒张和增加尿量，从而导致集合系统内的压力更高。典型的肾绞痛疼痛是剧烈的。恶心和呕吐是常见的。虽然大多数结石可自行排出而不需要外科手术干预，但在此期间病人可能会经历严重的疼痛。因此，满意的镇痛在其治疗中是至关重要的。

【Descriptionof the intervention】干预描述

有各种各样的药物（阿片类和非阿片类）被用于治疗急性肾绞痛患者的疼痛和不适。非阿片类药物包括但不限于：NSAIDs（非甾体抗炎药），解痉药，对乙酰氨基酚，钙通道阻滞剂和去氨加压素。NSAIDs通常用作标准镇痛药，阿片类药物用作急性肾绞痛的急救药物。这两组药物在之前的综述中已进行了比较（Holdgate 2005a）。在本研究中，我们比较了非阿片类药物对急性肾绞痛的镇痛作用。NSAIDs主要通过抑制环氧合酶来起作用，而环氧合酶可以诱导后续抑制前列腺素合成（Vane1971）。抗痉挛药物有时单独使用或与其他镇痛药联合治疗急性肾绞痛，其通过诱导尿路管道平滑肌的松弛来发挥作用。对乙酰氨基酚，是一种具有弱抗炎活性的非水杨酸，通常被认为通过抑制COX的第三型（COX-3）来发挥作用(Chandrasekharan2002)。

【Howthe intervention might work 】干预如何起效

        在梗阻初期，肾小球血管扩张导致尿量增加，从而进一步增加输尿管内压力。这又导致输尿管壁中的前列腺素合成，从而引起平滑肌的收缩和进一步的疼痛。因此，疼痛控制可能旨在于抑制前列腺素合成（前列腺素抑制剂或非甾体抗炎药（NSAIDs）），减少输尿管收缩痉挛（解痉药）或通过干预中枢神经系统（阿片类药物）疼痛水平减轻疼痛（Gulmi 2002 ）。

【Whyit is important to do this review 】本综述的重要性

       大批不同类型的NSAIDs被用于肾绞痛。在Holdgate 2005a的系统评价中，NSAIDs和阿片类药物在肾绞痛的治疗中都是有效的，但是阿片类药物具有较高的恶心呕吐风险。目前没有关于这些不同药物或种类的有效性和副作用或的系统评价。 

                              【OBJECTIVES】目的

本综述旨在评估不同非甾体类抗炎药和非阿片类药物在治疗急性肾绞痛成人患者的益处和危害，如果可能的话，同时确定哪种药物（或何种药物类别）更为适用。同时探索临床相关结局，例如疼痛缓解的有效性，疼痛缓解时间，疼痛复发，是否需要急救药物以及副作用。

                                【METHODS】方法

【Criteriafor considering studies for this review】纳入综述的研究入选标准

【Typesof studies】研究类型

所有涉及NSAIDs和非阿片类（包括钙离子拮抗剂、去氨加压素）在急性肾绞痛止痛效果比较的随机对照试验（RCTs）和半随机-RCTs（采用交替、替代医疗记录的使用，出生日期或其它可预测的方法进行分组）均被纳入。也包括随机交叉研究的第一个时期。

【Typesof participants】参与者类型

【Inclusioncriteria 】纳入标准

成人（>16岁）、临床确诊由尿结石引发肾绞痛的急性发作（<48h内）需要止痛治疗。

【Typesof interventions 】干预类型

· NSAIDs versusplacebo                 

· NSAID versusNSAID                      

· NSAIDs versusnon-opioids (e.g. antispasmodics)

· Non-opioids (otherthan NSAIDs) versus placebo

 · Non-opioid versus non-opioid (other thanNSAIDs)

包括任何剂量，频率，持续时间和注射途径。

【Typesof outcome measures】结局测量类型

研究至少含有一种如下结局：

·通过验证工具患者评估的疼痛

·缓解时间

·急救药物的需要

·疼痛复发

·主要不良事件（例如胃肠道出血，肾功能障碍）

·轻微不良事件（例如胃肠道紊乱，头晕）

【Exclusioncriteria 】排除标准

·排除了对NSAIDs或其他非阿片类药物有任何禁忌症的患者。

·任何包含阿片类药物的干预措施。

·排除计算或估计效应量的不完整数据。

【Primaryoutcomes 】主要结局

·本评价的主要目的是探索通常用于治疗急性肾绞痛的非阿片类药物的镇痛效果。探索了研究药物实现的疼痛缓解程度，并且在可能情况下比较不同的镇痛药。 因此，主要结果是：

        ◦第一小时内疼痛评分的变化

        ◦显着减轻疼痛的患者比例（见下面）

·在6小时观察期内需要急救药物（阿片类药物，另一种类型的止痛药物或同类研究治疗的第二剂量）的患者比例

·疼痛复发率

【Secondaryoutcomes 】次要结局

·探索研究药物的副作用为次要结局。 

【Searchmethods for identification of studies】用于识别研究的搜索策略

【Electronicsearches 】电子搜索

 我们通过联系试验搜索协调员，使用本综述相关搜索术语搜索了Cochrane肾脏组专科注册数据库（时间截止至2014年11月27日）。Cochrane肾脏组专科注册数据库包括以下来源的研究。

1. Cochrane对照试验中心登记册（CENTRAL ）的每月搜索

2. MEDLINE OVID SP 的每周搜索

3.肾脏相关期刊和主要肾脏会议文件的手工搜索

4.当前年份的EMBASE OVID SP 搜索

5.目前对选定肾脏期刊的每周意快讯

6.国际临床试验注册（ICTRP）门户网站＆ClinicalTrials.gov 的搜索

研究包括基于Cochrane Renal Group范围的CENTRAL，MEDLINE和EMBASE的特殊注册查询策略。在Cochrane Renal Group的“专业化注册”信息部分中可以找到详细的搜索策略以及手工搜索的期刊列表，会议记录和当前快讯列表。该综述搜索策略的搜索词见附录1。

【Searchingother resources 】搜索其它资源

1.肾病学，泌尿科和急救医学教科书，评论文章和相关试验的参考列表。

 2.向已知参与先前试验的研究者发出信函，来寻求有关未发表或不完整试验的信息。

【Datacollection and analysis】数据汇集分析

【Selectionof studies 】研究选择

      所描述的搜索策略用于获得可能与审查相关的研究的标题和摘要。标题和摘要由两个作者独立筛选，放弃不适用的研究，然而保留含有试验相关数据或信息的研究和评论。两位作者独立评价这些研究的检索摘要，如必须的话则评价全文，以确定哪些研究符合纳入标准。

【Dataextraction and management 】数据提取和管理

      数据提取由相同的审阅者采用标准数据提取表格独立地进行。 在评估前翻译非英语杂志报告的研究。如果存在一个以上的试验出版物，则只包括具有最完整数据的出版物。 分歧与第三人协商解决。 两个审阅者独立地进行数据提取和质量评估。 再次，所有作者举行了一次共识会议，商定每项纳入研究的评估。

【Assessmentof risk of bias in included studies 】纳入研究偏倚风险评估

以下项目由两名作者使用偏倚风险评估工具独立评估（Higgins2011）（见附录2 ）。

·是否有足够的序列生成（选择偏倚）？

 ·分配是否被适当隐藏（选择偏倚）？

 ·研究期间是否充分防止了对分配的干预措施的了解？

           ◦参与者和人员（执行偏倚）

           ◦结果评估者（检测偏倚）

·是否充分提供了不完全结果数据（失访偏倚）？

·研究报告是否没有建议选择性结果报告（报告偏倚）？

 ·研究显然没有其他可能导致偏倚风险的问题吗？

我们还使用漏斗图来评估发表偏倚，只要纳入研究的数量允许。

【Measuresof treatment effect】疗效测量

        对于二分类结局，结果表示为95％置信区间（95％CI）的相对危险度（RR）。 使用随机效应模型汇集数据。而连续变量的测量通常用于评估治疗效果（患者评估的疼痛评分，疼痛缓解时间），常常采用均数差（MD）。当使用不同的量表，并且没有足够的数据来计算标准化平均差时，我们将这些结果归类为两种类型：疼痛评分比例大于50％和小于50％。需要急救药物和疼痛复发被视为二分类结局。

【Assessmentof heterogeneity 】异质性评价

         使用N-1自由度的 Chi² 检验分析异质性，采用α为0.05用于统计学意义和使用I²检验（Higgins 2003）。 I² 值为25％，50％和75％对应于低，中和高水平的异质性。 参与者之间的异质性可能与年龄和病理（例如结石的大小和位置）有关。 治疗中的异质性可能与既往用药、目前用药、给药剂量模式和治疗持续时间相关。 干预后评估的时间变异性是异质性的另一个来源。

【Datasynthesis 】数据合成

        在研究开始时和在研究期间的不同时间点收集VAS-100mm（视觉模拟量表），VAS-10cm或总疼痛缓解指标值。当有至少50％疼痛缓解（二分类数据）的患者的数量或比例可用时，则提取数据。提取入选时15〜30分钟，1〜2小时和6小时的TOTPAR（总疼痛缓解）或SPID（疼痛强度差异总和）或足够的数据，以便计算。当没有其他信息可用时，则全面评估提取单剂量研究药物的效果。 来自顶部两个类别的患者全面评分的信息已经显示出对来自标准疼痛缓解和疼痛强度测量量表的信息的镇痛有效性有非常类似的估计（Collins 2001）。 本分析的目的使用3点量表的完全疼痛缓解数据和2点量表的完全缓解量数据。 计算加权平均值（逆方差）。

【Subgroupanalysis and investigation of heterogeneity 】亚组分析和干预异质性

进行亚组分析以比较NSAIDs与非NSAID，安慰剂，解痉药，和解痉药和NSAIDs的联合应用。 当有足够的数据可用时，我们还进行亚组分析以比较不同的NSAIDs。

                        【R E S U L T S】结果

【Description of studies】研究描述

【Results of the search 】搜索结果

[主要结果]：总共50项研究（含5734例参与者）纳入该综述中，其中37项研究（含4483例参与者）贡献于meta分析中。选择偏倚中，有34%的研究是低的，而66%的研究是不清楚的。实施偏倚中，有74%是低的，14%是高的，而12%则是不清楚的。失访偏倚中，有82%是低的，18%是高的；选择报告偏倚，有92%的研究是低的；其它偏倚（行业赞助）高达4%，18%不清楚，78%是低的。

患者报告疼痛（VAS）结果变化范围很大，可以观察到高的异质性。对于那些可以汇集的变量，我们观察到如下结果：与抗解痉药物比较，非甾体抗炎药显著减轻疼痛（5项研究，303例参与者：MD-12.97，95%CI -21.80 to -4.14；I²=74%）。与单用非甾体抗炎药比较，非甾体抗炎药和抗解痉药物的联合治疗在疼痛控制中更加有效(2项研究，310例参与者:MD-1.99,95%CI-2.58to-1.40;I²=0%)。与安慰剂比较，非甾体抗炎药在第一个小时内减轻至少50%的疼痛中更加有效(3项研究,197例参与者: RR 2.28,95%CI 1.47 to 3.51;I²=15%)。吲哚美辛被发现与其它非甾体抗炎药比较是低效的(4项研究，412例参与者:RR1.27,95%CI 1.01 to 1.60;I²=55%)。非甾体抗炎药比东莨菪碱在减轻疼痛上更加有效(5组比较,196例参与者:RR2.44,95%CI 1.61 to 3.70;I²=28%)。非甾体抗炎药和抗解痉药物的联合使用并非优越于单用非甾体抗炎药（9组比较，906例参与者，RR 1.00,95%CI0.89 to 1.13; I²=59%）。当非甾体抗炎药和其它非阿片类药物比较时，该结果是混杂的。在评估是否需要急救药物上，采用非甾体抗炎药的患者比采用安慰剂的患者需要急救药物的可能性显著降低（4组比较，180例参与者，RR0.35,95%CI 0.20 to 0.60;I²=24%）。非甾体抗炎药比抗解痉药物更加有效（4项研究，299例参与者，RR 0.34,95%CI 0.14 to 0.84;I²=65%）。非甾体抗炎药和抗解痉药物的联合使用并非优越于单用非甾体抗炎药（7组比较，589例参与者，RR0.99,95%CI 0.62 to 1.57; I²=10%）。吲哚美辛比其它非甾体抗炎药有效性是降低的（4项研究，517例参与者：RR1.36,95%CI  0.96 to 1.94;I²=14%），除外赖氨匹林（RR 0.15,95%CI 0.04 to 0.65）。疼痛复发仅在3项研究中报道，结果不能进行荟萃。采用75mg双氯芬酸钠（肌注）的患者在最初24小时的随访时间中与采用40mg吡罗昔康（肌注）相比较，其具有较高的疼痛复发比例（60例参与者，RR 0.05,95%CI 0.00 to 0.81）。而在吡罗昔康联合间苯三酚和吡罗昔康联合安慰剂组比较中，72小时内的疼痛复发观察是没有显著差异的（253例参与者，RR 2.52, 95%CI 0.15 to 12.75） 。在肌注吡罗昔康和静注扑热息痛的比较中，出院72小时的疼痛复发是没有显著差异的。副作用报告不一致，但没有报告重大不良事件。

[作者结论]：虽然由于研究（纳入标准，结局变量和干预措施）的变异性以及证据并非是最高级别的，但是我们仍然相信非甾体抗炎药和安慰剂或抗解痉药物相比较在肾绞痛治疗中是更有效的。非甾体抗炎药联合抗解痉药物并没有产生更好的疼痛控制。关于其他类型的非阿片类，非非甾体抗炎药物的数据是稀缺的。在文献中没有报道使用非甾体抗炎药物用于治疗肾绞痛的主要副作用。

 简明语言摘要：

非甾体抗炎药是治疗急性肾绞痛的有效治疗药物。

        急性肾绞痛是一种由尿结石引起尿路梗阻而导致的疼痛。肾结石的发病率通常被认为是2%至3%，近年来由于饮食和生活方式的改变，其发生率是不断增加的。肾绞痛通常是一种突发剧烈的、位于腰腹部区域的疼痛。其通常发生于一个尿路结石阻塞了输尿管（连结肾脏和膀胱的管道）。不同类型的止痛药物通常被用于缓解疼痛。非甾体抗药物（NSAIDs）和抗解痉药物（抑制肌肉痉挛）普遍被用来缓解疼痛和不适。这篇文章旨在评估在急性肾绞痛成人患者中普遍采用的非阿片类镇痛药的有效性。有涉及5734例参与者的55项研究呗纳入该文章中。治疗变异很大，研究的组合很困难。我们发现总体上NSAIDs比包括抗解痉药物在内的其它非阿片类药物，在缓解疼痛和额外采用止痛药物需求上更加有效。我们也发现联合使用NSAIDs和抗解痉药物并没有增加有效性。在所有纳入的研究中没有报告严重的不良反应。

（由于 篇幅较长，明日继续，或关注公众号，获取全文）

 Citation: Afshar K,JafariS,Marks AJ,Eftekhari A,MacNeily AE.Nonsteroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic. CochraneDatabase of Systematic Reviews 2015,Issue 6.Art. No.:CD006027.DOI:10.1002/14651858.CD006027.pub2.

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