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包裹型乳头状癌是境界清楚、一般为囊性的病变，其特点为具有纤细纤维结缔组织轴心、呈相互交织表现的上皮增生，且上皮具有非典型、核分裂、结构复杂的多层表现，周围为假性纤维包膜。假包膜及纤维血管轴心一般并无肌上皮层。该类肿瘤被视为低级别浸润性癌，边缘呈膨胀性，但目前的指南建议按照原位癌进行分期，因为其生物学行为惰性。
包裹型乳头状癌一般为管腔型肿瘤性上皮细胞构成。2009年，有人报道了5例其他方面为典型包裹型乳头状癌、但其中上皮细胞成分具有大汗腺形态且有细胞核非典型、GCDFP-15阳性的病例，将其命名为大汗腺型包裹型乳头状癌。病变内及周边未见肌上皮细胞。其中三例进行了生物学标记检测，结果表明为三阴型。三例进行了前哨淋巴结活检的病例，结果均为阴性。还有一例进一步研究，形态学和免疫组化结果近似，如AR阳性。 最近有人报道了首例大汗腺型包裹型乳头状癌伴浸润性癌病例，后者也有大汗腺形态。有临床随访数据的病例中，所有患者均未见复发证据。尽管数据有限，但大汗腺型包裹型乳头状癌的临床行为似乎与经典型包裹型乳头状癌相似。同时存在浸润性癌的这一例报道，表明需要充分取材进行组织学评估。 大汗腺型包裹型乳头状癌主要应和位于一个较大囊腔内、肌上皮减少或缺失的良性乳头状大汗腺增生鉴别。与后者不同的是，大汗腺型包裹型乳头状癌为假性纤维包膜，且细胞学上应至少有轻度的大汗腺型非典型。这种情况下确定肌上皮细胞的时候，建议做一种以上的肌上皮免疫组化标记，如细胞核着色的p63、加至少一种胞质着色的标记，后者如calponin、SMMHC。 非典型大汗腺一般用来指具有细胞学非典型的大汗腺细胞，但也可具有结构的非典型。非典型大汗腺的特征是细胞核深染、有显著核仁，且可能为多个，细胞核大小之间的差异至少为三倍。非典型大汗腺可见于其他均为良性的硬化性病变中，如放射状瘢痕、硬化性乳头状瘤、硬化性腺病。 大汗腺腺病（即伴大汗腺改变的硬化性腺病）同时伴非典型，即为非典型大汗腺腺病。其诊断主要在于确定细胞核大小有至少三倍的差异。可能会有凋亡，核分裂极为偶见。结构非典型及坏死不是大汗腺腺病的特征。
HE切片中，非典型大汗腺腺病可能会误判为浸润性癌。低倍镜下识别出小叶中心性的结构，并加做肌上皮标记的免疫组化，有助于准确诊断。肌上皮细胞可能会不明显、难以识别，因此建议同时选择细胞核阳性的标记（如p63）和胞质阳性的标记（如平滑肌特异性肌球蛋白[smooth muscle myosin]，calponin）。 由于非典型大汗腺腺病相对罕见，且临床数据有限，因此其意义还不清楚。切除术后的预后随访研究中，具体风险不一。有针对34例粗针穿刺活检诊断为非典型大汗腺腺病后诊断性切除的病例研究表明，未见导管原位癌或浸润性癌。 非典型大汗腺化生，用于描述其他方面正常、或呈囊性扩张乳腺腺泡结构中衬覆大汗腺上皮的细胞学非典型（即细胞核之间差异至少为3倍）。非典型大汗腺增生则指导管内或终末导管小叶单位内大汗腺细胞的增生并有超出乳头状大汗腺增生、尚不足以诊断导管原位癌的非典型细胞学特征和/或结构非典型。存在坏死、异常核分裂、导管周围改变，则不是非典型导管增生的特点，更可能提示非高级别的大汗腺型导管原位癌。 图3. 非典型大汗腺增生，本例的大汗腺非典型主要是结构方面表现，即大汗腺细胞增生并有实性及筛状结构。
HER-2免疫组化有助于非典型大汗腺增生的分层。大汗腺非典型病变中可见细胞膜弱阳性着色，强阳性表达似乎局限于恶性大汗腺上皮。Ki-67及p53页可能有助于导管内大汗腺增生的鉴别诊断。不过，免疫组化在大汗腺非典型和大汗腺型导管原位癌之间的鉴别帮助不大，这类病变实际工作中的诊断一致性存在很大问题。 非典型大汗腺增生的临床意义数据极少，且由于其定义不一，因此很难进行评估。最近有针对17例粗针穿刺活检诊断为非典型大汗腺病变（13例非典型大汗腺增生、3例非典型大汗腺腺病、1例混合性病变）的研究称，切除标本中升级为恶性的几率为25%。  粗针穿刺活检中的大汗腺病变评估   1 粗针穿刺活检中的大汗腺病变评估可能更为困难。仔细评估细胞核细节和结构表现，对于避免过诊断、防止诊断不足都有重要意义； 2 良性囊肿中的大汗腺化生可呈复杂乳头状增生，应注意鉴别导管原位癌的结构表现。良性大汗腺改变中的细胞核大小可见相当程度的差异，但不应超过3倍。存在坏死是异常表现，应考虑到非典型或恶性病变可能，即使其他特征并不显著也要高度警惕。 3 大汗腺腺病及非典型大汗腺腺病的鉴别点是评估细胞核大小的差异。粗针穿刺活检中，根据异常的程度做出明确鉴别可能非常困难。应多学科讨论确定是观察、还是切除。这两种情况均可类似浸润性癌；识别小叶结构并加做免疫组化，有助于明确诊断。 4 大汗腺型非典型增生与非高级别的大汗腺型导管原位癌鉴别非常困难，即使切除标本也是如此，部分是因为并无详尽的诊断标准。多切面观察可能有助于诊断。无明显恶性特征（如细胞核非典型、坏死、非典型核分裂）或病变范围局限（<2mm）且无显著导管周围纤维化及导管周围淋巴细胞浸润的情况下，可做描述性诊断并建议多学科讨论、进一步取材等。由于非典型大汗腺增生切除标本中少数病变级别上升，因此手术切除的推荐力度大于真空辅助切除。 5 伴大汗腺分化的癌鉴别诊断详见正文。粗针穿刺活检中应注意颗粒细胞瘤和组织细胞的炎症，应避免将这类病变过诊断为恶性。  全文完 |
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