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引言 《黄帝内经》中提到“是故圣人不治已病治未病……”，其实现代医学也有“未病”的概念，如“癌前病变”。所谓癌前病变是指从临床、病理及分子特征方面与相应的癌有一定相关性的一类病变，病理准确识别出这类病变可指导临床做出更有针对性的处理。纽约威尔康奈尔医学院Khani及Robinson曾在病理界著名杂志《Arch Pathol Lab Med》发表过泌尿道恶性肿瘤癌前病变的相关综述，本文摘取其中前列腺癌前病变部分为大家编译介绍如下。 推荐阅读 外科医师、肿瘤科医师、泌尿科医师、腔镜医师、病理医师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。 前列腺癌前病变 概述 前列腺浸润性腺癌的癌前病变主要为前列腺高级别上皮内瘤变（high-grade prostatic intraepithelial neoplasis，HGPIN）。其他如腺病、增殖性炎性萎缩（proliferative inflammatory atrophy）等，虽也有人提出属于癌前病变，但相关证据仍有不足。已被第4版泌尿系统及男性生殖器官肿瘤世界卫生组织分类正式纳入的前列腺导管内癌（intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P），也有证据表明至少部分病例是癌前病变。 流行病学及临床意义 无浸润性癌的前列腺活检标本中，HGPIN的检出率约为5%，但最高检出率可达25%，这一差异可能是由于观察者间的一致性差、标本处理过程对组织学有影响等原因所致。年龄增加，HGPIN检出率也有所增加；非洲裔美国男性检出率最高，亚洲男性检出率最低。有浸润性癌的前列腺切除标本中，HGPIN的检出率可达85%以上，主要见于外周带，这也支持其癌前病变的性质。 活检中存在HGPIN且有1条以上穿刺标本受累，则泌尿病理专家会建议1年内重复活检。后续穿刺出现癌的HGPIN患者大部分会有较好的病理学特征，如Gleason分级较低、疾病分期较低等，因此这类患者可以实施与低风险浸润性癌患者相同的随访策略。 HGPIN的组织学特点 前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasis，PIN）是指结构表现为良性的前列腺导管及腺泡内出现细胞学具有非典型性的细胞，可大致分为低级别（low grade）PIN（LGPIN）及HGPIN两种。由于观察者间的一致性较差、且无明显临床意义，因此穿刺活检标本中已不必常规报告LGPIN。 HGPIN与LGPIN的主要区别在于前者具有显著核仁，但何谓“显著”却尚无统一标准。泌尿病理专家广泛采用的方法之一是20倍物镜下可见核仁即为显著。如前所述，其导管及腺泡结构上仍为良性，一般表现为管腔内伴分支及乳头状结构的较大腺体。低倍镜下HGPIN一般相对嗜碱性，这是由于核增大、重叠、染色质深染而胞质相对嗜双色性所致。腺腔内结构主要有微乳头状、分枝状、扁平状、筛状等；HE染色切片中HGPIN的腺体可能无明显的基底细胞层，但免疫组化中（高分子量角蛋白、p63）可表现为斑片状、不连续着色。HGPIN中胞质表达α-甲基酰基辅酶A消旋酶（AMACR）。不过，除罕见的个例之外，一般不建议仅凭免疫组化来确诊HGPIN。 图1. HGPIN结构特征：微乳头状。 图2. HGPIN的结构特征：乳头状。 图3. HGPIN的结构特征：乳头状及扁平状（右侧）混杂。 图4. HGPIN的结构特征：筛状。 类似HGPIN的良性病变 1） 中央带 前列腺中央带的组织学特征为假复层上皮形成大量向内凸起的乳头状结构，形态复杂；也可见罗马桥结构和/或腺体形成筛状结构。中央带中可出现相对显著的基底细胞层，且可见核仁，因此更容易误判为HGPIN中的核仁。与HGPIN相比，中央带腺体中的细胞并无全层的非典型及深染，胞质相对嗜酸性。 图5. 类似HGPIN的良性病变：中央带。 2） 透明细胞筛状增生 透明细胞筛状增生一般见于移行带，其特征为拥挤的腺体呈筛状生长，胞质透明。但与HGPIN相比，这种情况下的细胞无细胞核非典型性，且部分腺体中可见明显的基底细胞层。 图6. 类似HGPIN的良性病变：透明细胞筛状增生。 3） 基底细胞增生 基底细胞增生一般见于移行带，但由于这种情况下细胞嗜碱性、核仁显著且可见核分裂，因此容易与HGPIN混淆。基底细胞增生的特征为拥挤的小腺体，细胞核圆形，胞质稀少或嗜酸性，有时可形成小的基底样实性细胞巢。而HGPIN则为胞质位于顶端的非典型细胞，且主要累及结构上仍保持良性特点的较大腺体，细胞呈假复层排列，腺体间间质相对较多。基底细胞增生中的基底细胞与基底膜平行，而HGPIN中细胞非典型性遍及全层，细胞核垂直于基底膜。 图7. 类似HGPIN的良性病变：基底细胞增生。 4） 基底细胞出现显著核仁 即使无增生性病变的情况下，正常腺体的基底细胞也可以出现显著核仁，这与组织处理有关。这种情况下，除缺乏HGPIN的前述特征外，基底细胞的细胞核一般呈蓝灰色，其上方正常的分泌细胞细胞核一般为紫红色。 图8. 类似HGPIN的良性病变：基底细胞出现明显核仁。 类似HGPIN的恶性病变 1） 浸润性腺癌 由于HGPIN为浸润性腺癌的癌前病变，因此HGPIN周围发现小的非典型腺体也没什么奇怪的；但活检标本中很难确定小的非典型腺体是HGPIN的斜切、还是浸润性腺泡癌。非典型腺体的数量、与HGPIN的距离是最有帮助的特征。也可免疫组化检测基底细胞标志物，只有足够数量的非典型腺体、且无基底细胞着色，方可诊断浸润性癌。基底细胞斑片状着色，则倾向于HGPIN的斜切。如非典型腺体数量不多，且基底细胞标记阴性，则应描述性诊断为非典型腺体。 图9. 类似HGPIN的恶性病变：HGPIN（左）周边Gleason分级分组1级（Gleason评分3+3=6分）的前列腺癌（右）。 2） 导管腺癌 导管腺癌预后欠佳，因此必须与HGPIN区分开来。导管腺癌一般位于移行带，其组织学特征为伴纤维血管轴心的真乳头，被覆细胞为假复层上皮，胞质丰富、嗜双色性。HGPIN一般为微乳头状结构，衬覆上皮为柱状，且无纤维血管轴心。导管腺癌可以伴坏死，且可以累及比正常腺体体积大的、拥挤的腺体；而HGPIN无坏死，且一般累及正常大小、结构表现为良性的腺体。免疫组化检测基底细胞并无帮助，因为二者均可表现为斑片状基底细胞着色。除乳头状结构外，导管腺癌也可出现多种结构并混杂存在，如筛状、实性乳头状、实性巢状、单个腺体等，分层的柱状上皮呈扁平状排列时可类似PIN样。不过这种类型的导管腺癌中非典型腺体的数量及拥挤程度都与HGPIN不同，且基底细胞标记阴性。 图10. 类似HGPIN的恶性病变：导管腺癌，具有显著的导管细胞特征。
图11. 类似HGPIN的恶性病变：PIN样导管腺癌，腺体囊性扩张，具有导管细胞特征。
图12. 类似HGPIN的恶性病变：PIN样导管腺癌中，PIN-4免疫组化检测表明基底细胞缺失，且AMACR胞质阳性。 备注：PIN-4为免疫组化鸡尾酒套餐，其中包括p63及AMACR。 3） IDC-P IDC-P的组织学特征为腺癌细胞充满较大的腺泡或导管、而基底细胞存在。结构上可表现为筛状或微乳头状，导管或腺泡内的细胞特征符合前列腺腺癌（如核增大、深染、核仁显著）。这些特征均与HGPIN相似。IDC-P腺泡或导管内的细胞具有显著核非典型（细胞核为正常大小的6倍）、或伴坏死。如活检标本中某些病例特征超出了HGPIN、但尚未满足IDC-P，则可描述性诊断并建议重复活检。
图13. 类似HGPIN的恶性病变：IDC-P，呈致密筛状结构，腔内可见坏死。
图14. 类似HGPIN的恶性病变：IDC-P，PIN-4免疫组化检测表明基底细胞斑片状表达，且AMACR胞质阳性，与HGPIN的表达模式相同。 小结 如前所述，病理准确识别出癌前病变可指导临床做出更有针对性的处理；仅从病理角度，认识癌前病变则有重要的鉴别诊断意义。正如本文所述，组织形态学上有诸多病变类似HGPIN，其中有些病变免疫组化也有所重叠。希望本文可以对我们日常工作有一定指导意义。 参考文献 Khani F.Precursor Lesions of Urologic Malignancies[J].Archives of pathology & laboratory medicine,2017,141(12):1615-1632. DOI:10.5858/arpa.2016-0515-RA 病理联盟----纯学术·纯原创·临床&病理分享平台 责任编辑：王强 排版：庄晓宜 审核：魏建华 |
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