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感觉增益的灵活调节是典型的丘脑皮质回路功能，来自第5层和第6层(L5和L6)的皮层输出通路通过对各种皮层下结构的影响控制感觉增益的脑区。逐渐形成的共识是：L6皮质丘脑初级感觉皮层(L6-CT)神经元通过募集皮层抑制性神经元和调节丘脑的多种细胞和环路机制来控制感觉增益。这种L6-CT增益调节的潜在有害方面可能与疼痛相关环路相关，因为这些环路将感觉和情感功能联系起来，产生病理的疼痛感知。 初级体感觉皮层(S1)通过丘脑皮层(TC)接收来自腹侧后外侧(VPL)丘脑的无害和有害信号，因此，它是一个主要的连接点，身体的感觉可以被放大为疼痛，或者相反，疼痛信号可以被抑制。反过来，S1的输出通过L6-CT途径投射到丘脑核，并通过L5途径投射到几个皮层下脑区。因此，S1可能潜在地调节不同皮质下点的上升疼痛信号，包括与不同疼痛状态紧密相关的VPL。有报告称，对S1的调控会改变感觉和疼痛反应，这挑战了S1产生疼痛的感觉区别方面的观点。然而，大量调控S1及S1损伤的普遍使用导致了关于S1在疼痛加工中的作用的不同观点。因此，解剖不同S1输出层对疼痛感知的细胞类型特异性贡献，消除潜在的对立效应，这可能是这些争议的基础。 在此背景下，2023年05月24日海德堡大学生理与病理生理研究所的Alexander Groh课题组在Nature communications发文揭示了初级体感觉皮层以层特异性的方式双向调节感觉增益和伤害行为的机制。
首先，课题组在Ntsr1-Cre的小鼠（特异性在皮层下丘脑第6层表达Cre酶）注射DIO-ChR2的病毒。图b-d主要是应用了细胞外硅探头记录，表明：在光刺激L6的神经元时，神经元确实被激活。然后在小鼠自由活动时，给予蓝光激活L6的神经元，观测到小鼠有抬脚、肢体颤抖的疼痛样行为。
图1.S1HL中的L6-CT激活可以在没有外周刺激的情况下引发了恶意行为 然后，课题组为了探索S1HL中的L6-CT激活时小鼠抬脚、肢体颤抖的疼痛样行为是否由于痛阈下降。因此给予足底注射CFA建立炎症疼痛小鼠模型。分别给予WT小鼠和CFA炎性痛小鼠机械痛测痛。结果显示：S1HL中的L6-CT激活使WT小鼠痛阈下降，使CFA炎性痛小鼠痛觉超敏。条件性位置偏好实验结果显示：小鼠到S1HL中的L6-CT激活的一侧箱子里停留的时间显著减少。这组实验表明：S1HL中的L6-CT激活增加机械痛的敏感性，诱发炎性痛痛觉超敏，诱发厌恶。
图2.S1HL中的L6-CT激活增加机械敏感性，加重炎性疼痛超敏，诱发厌恶 由于初级体感皮层接受来自VPL脑区的投射，课题组就想探索S1HL中的L6-CT激活对VPL脑区的影响，就在VPL脑区埋置了一个64通道的硅电极，来检测机械刺激和S1HL中的L6-CT激活时VPL脑区的放电情况。结果显示：S1HL中的L6-CT激活时，VPL脑区的放电频率较单纯机械刺激时明显增加。
图3.第6层皮质丘脑(L6-CT)激活增强丘脑腹侧后外侧(VPL)峰电位输出 课题组就想探索S1HL中的L6-CT激活对皮层L2/3、L4、L5脑区的影响，就在皮层L2/3、L4、L5脑区埋置64通道的硅电极，来检测机械刺激和S1HL中的L6-CT激活时L2/3、L4、L5脑区的放电情况。结果显示：S1HL中的L6-CT激活时，L5皮质丘脑的放电频率降低，但L2/3、L4的放电频率降低明显增加。
图4.第6层皮质丘脑(L6-CT)的激活抑制第5层的峰电位频率，但增强浅层的峰电位频率 随后，课题组想进一步探索抑制S1HL中L5-CT对皮质丘脑L2/3、L4、L5脑区的影响,因此课题组在S1HL中L5-CT脑立体定位注射了抑制性的腺病毒，验证病毒感染效率正常后，给予光抑制，检测皮质丘脑L2/3、L4、L5层面的放电情况，并给予机械痛测痛、条件性位置偏好实验检测。结果显示：抑制S1HL的L5-CT时，可以模拟出皮质丘脑(L6-CT)激活的效应，即小鼠的机械痛阈下降，并出现了厌恶行为。
图5.抑制S1HL的L5-CT模拟L6皮质丘脑(L6-CT)激活的效应 接着，课题组进步探究兴奋S1HL中L5-CT对行为学的影响,因此课题组在S1HL中L5-CT脑立体定位注射了兴奋性的腺病毒，验证病毒感染效率正常后，给予光兴奋，检测皮质丘脑L2/3、L4、L5层面的放电情况，并给予机械痛测痛、条件性位置偏好实验检测。结果显示：兴奋S1HL的L5-CT时，L5-CT脑区的放电频率增加，小鼠的机械痛阈升高，条件性位置偏好实验中，小鼠偏好于给蓝光激活的一侧箱子，并出现了位置偏好行为。
图6.兴奋S1HL的 L5-CT是抗感觉性的行为学表现 课题组比较了，激活L6-CT和L5-CT对小鼠的痛阈的影响。结果显示：给予机械痛刺激时，激活L6-CT小鼠痛阈下降（感觉增敏），激活L5-CT小鼠痛阈升高（敏感性降低）。
图7.S1中的L6-CT和L5-CT双向调节正向感觉和负向感受 综上所述：本文揭示了：L6-CT激活而不是L5-CT会触发行为小鼠的机械超敏反应和负面情绪(即厌恶)，通过体内电生理学探索这一效应的神经基础表明：L6-CT激活在VPL和S1浅层水平上增强皮层丘脑信号。与此同时，L6-CT刺激在很大程度上抑制了L5-CT神经元，这表明，L6-CT的前感觉效应是丘脑皮质增益增强和L5-CT抑制的结果。直接光遗传抑制L5会引起L6的机械超敏反应、负面情绪(即厌恶)。相反，L5-CT激活具有抗伤害感受作用，即在具有药理学诱导的炎症性异常痛，L5-CT刺激动物使机械敏感性降低。这些发现揭示了两个离散的S1皮质输出通路对躯体感觉的双向控制，为治疗疼痛相关和感觉加工障碍提供了未来的途径。
 https:///10.1038/s41467-023-38798-7 |
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