 01研究者将112例病例制作为直径为2mm的组织微阵列切片，模拟活检组织，并与124例手术标本一起进行连续切片，隔周进行HER2免疫组化检测，进行对比分析。结果显示：随着切片放置时间的延长，HER2表达水平逐渐降低，且HER2在组织微阵列切片中表达水平的下降速度大于手术标本。HER2 2 变化率最高，其次是1 ，而HER2
3 最稳定。当将所有病例分为HER2 low和HER2阳性时，HER2 low的下降幅度高于HER2阳性病例。
(2)：抗体选择（ab203） 02在临床实践中，尽管有相对明确的HER2检测标准和指南可以参考，但在实际病例中HER2表达的判读结果却有不同程度的差异，不同抗体、不同观察者及不同标本类型中HER2判读结果的一致性均有待进一步提高，尤其是在区分HER2 0与1＋时。对此,研究者们提供了如下辅助提高HER2判读准确性与一致性的方法：首先，最好由乳腺病理亚专业病理医生使用200×和400×方法进行HER2判读，对于非乳腺病理专家或住院医生，接受额外的培训与学习有助于其提高HER2判读准确性与一致性。目前有多种HER2 IHC检测平台/方法用于检测乳腺癌HER2蛋白表达，不同检测平台应用的不同伴随诊断抗体间特异性和敏感性也具有差异，因此推荐优先使用FDA批准建议的检测平台/方法。此外，穿刺活检和手术切除标本之间HER2表达的一致性较差，这主要取决于肿瘤内HER2蛋白表达的异质性，因此，在选择进行靶向治疗的患者时，同时对穿刺活检和手术切除标本的检测可以提高HER2 Low的识别率。
 03
乳腺癌新辅助化疗后HER2表达的高动态变化，主要是由HER2低水平和低水平的病例转换驱动的。新辅助化疗后残留疾病患者中重新检测HER2的表达可能有助于提高复发高危患者获得潜在有效药物的机会，特别是在HER2 low乳腺癌中HER2靶向药物快速开发的时代，新辅助治疗后乳腺癌HER2的重新检测可能为一定比例的患者带来新的治疗机会。乳腺癌患者中ER/PR/HER2的表达在原发灶和转移灶之间可能不同。ER/PR表达的缺失是常见的，ER表达的减少与OS的降低有关。这一观察值得进一步调查。重新评估转移部位的肿瘤标志物可能会为预后和治疗决策提供信息。  04HER2
low是乳腺癌中一种与治疗相关的新类别，其定义是HER2 IHC 1 和IHC 2 /ISH-，在全部乳腺癌中约占50%-60%，可以从靶向HER2的新型抗体偶联药物（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）的治疗中获益，因此准确评估HER2状态、了解HER2 low乳腺癌的临床病理特征非常重要。HER2 low乳腺癌是一个异质性群体，部分研究显示HER2 low与HER2 0病例在年龄、组织学级别、组织学亚型、ER/PR状态、Ki67增殖指数等方面均有重要区别，然而也有研究提示其在年龄、组织学亚型、肿瘤大小、淋巴结转移状态等方面无明显差异。与HER2 0相比，HER2 low病例大多数为ER阳性，且组织学级别及Ki67增殖指数更低，而HER2 0病例大多为三阴性乳腺癌。在新辅助化疗作用评估方面，HER2 low与HER2 0病例相比，新辅后MP分级和Sataloff淋巴结分级均无统计学差异，而HER2 low与HER2阳性病例相比，新辅后MP分级具有统计学差异。
在分子特征方面，与HER2 0病例相比，HER2 low病例的HER2拷贝数与HER2/CEP17比值显著增加，且大多数为FISH第5组，具有更低的Oncotype
DX复发风险分数（RS评分）。NGS检测显示，PIK3CA和ESR1是HER2 low（分别占33%和16%）和HER2-0病例（分别占38%和13%）的第一层变异，而HER2阳性病例中，第一层变异为ERBB2（占74%,100%扩增）和PIK3CA（16%），仅9%的HER2 low病例存在ERBB2变异。CCND1扩增更常见于HER2
low病例（27%），而HER2阳性为11%，HER2阴性为16%，但尚无统计学差异。HER2 low与HER2 0病例具有相似的PIK3CA突变率和转录组谱，即使没有HER2过表达/基因扩增，PI3K-AKT信号通路也被激活，从治疗角度看，PIK3CA突变可能解释了传统抗HER2治疗失败的原因，这表明有针对性的抗PI3K治疗和新的抗体药物偶联物可能更有效。
05随着HER2 low的概念被熟知及其相关药物如T-Dxd、ADC等药物的研发，HER2表达状态的精准评估显得越来越重要。病理学家对HER2表达状态评估的差异性一直有待改善，尤其是在区分HER2 0和1 的难题上。而人工智能（AI）和新技术的发展让我们看到了提升HER2 low评估的可重复性和一致性的可能。尽管全自动AI目前尚未实现质的飞跃，但通过前期人工协助AI学习实现半自动和整合实验室图像管理系统等，减轻染色伪影等的影响，能更大程度提升评估一致性，使得AI和病理学家配合能实现最高水平的精准医学。同时，一些探索HER2定量评估的新技术也逐渐崭露头角。 自动数据化图像分析显示89% HER2 0和HER2 low的病例与病理学家评分一致。与全自动AI相比，由病理学家引导选择区域的半自动流程能消除染色伪影带来的影响，更大地提升判读准确性，但该项研究纳入的病例少（仅58例）。有研究者设计了基于AI的全自动HER2评分方案，在前期经过70多万张图片的培训后，在确定浸润性癌区域和明确单个细胞类型及其染色模式方面表现出非常高的性能。也有研究探索不同AI工具间判读的一致性，目前该研究正在进行。一些新技术在探索HER2定量评估的可能性：如Streptavidin-coated Phosphor Integrated Dot Fluorescent Nanoparticles(PID)通过计算每细胞或每单位体积得分，显示在比较HER2 0和HER2 low、HER2 low和HER2阳性中均具有显著差异；定量图像分析（QIA）能将病理学家判读的一致性由84%提升至92%，其中部分不一致性是由于QIA在分析时包含了DCIS。由此可见，AI和新技术可作为预后检测和辅助诊断的工具，但需要前期专业的、大量的培训，同时也需要检测工具之间的协调、整合。 ab99、100、104、111、113、118、120、126、127、132、141、144、150、154、157、158、162、163、165、166、172、174、186、189、193、201、203、209、222、229、231、232、235、240、241、252、256 作者简介   李国生 任华艳 刘尧 河北医科大学病理学与病理生理学硕士研究生，主治医师 河北省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青年委员会委员。从事病理诊断工作近十年，对各系统肿瘤有较深刻的认识，对少见病及疑难问题有独立处理的能力，特别是消化系统及泌尿系统肿瘤有独到见解。 多次参加包括中国病理年会、中国肿瘤学术大会、世界食管疾病大会以及河北省肿瘤病理界相关的学术会议，投稿被接收并获得大会发言及壁报展示。曾参加国家卫生计生委三年“对口医院”援尼泊尔国国际合作项目 黄会粉 硕士研究生，郑州大学第一附属医院病理科主治医师 黎娇莹 |
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