一文读懂：炎症性衰老

● ● ●

炎症性衰老（Inflammageing），是一种无菌、低级别慢性炎症，随着年龄的增长而逐渐增强。不仅仅是年老的标志，还可导致健康衰退、身体虚弱、和老化相关疾病。

Clin Rev Allergy Immunol . 2022

-01-

炎症性衰老驱动因素：“垃圾累积理论”

炎症性衰老发生的原因目前尚不清楚，但是有一种细胞碎片累积的假设模型，也被称为“垃圾衰老（garb-aging）”理论。随着年龄增加，细胞内的大分子会受损，再加上修复和自噬的进行性衰退，这种积累的大分子损伤会导致细胞“垃圾”水平的增加，通过先天免疫信号引发炎症。

这一理论与随后确定的衰老特征完全一致，包括蛋白质内稳态丧失、基因组的不稳定（包括修复能力的下降）和细胞信号传导改变。虽然，垃圾积累可能在局部和全身炎症中发挥重要作用，但它不太可能是炎症的唯一驱动因素。

-02-

慢性炎症中的细胞因子

在大多数人群中，慢性无菌性炎症（炎症性衰老）随着实际年龄的增加而增加。整体炎症状态，不仅与个体炎症标记物增加相关，还与各种炎症介质之间复杂的相互作用相关。

1. 促炎标志物升高

随着年龄的增长，血液里的炎症因子增加，包括IL-6、IL-8、IL-15、可溶性糖蛋白130（SGP130，参与IL-6信号传导）、sCD30 和MCP-1等。

在用于评估炎症的常见临床血清生物标志物中，CRP和IL-6是迄今为止促炎因子中研究最集中的。它们（特别是IL-6）与衰老、不良的身体表现和死亡率密切相关，且IL-6可以诱导急性期蛋白（如CRP）的产生。

IL-6是一种影响老年人大脑、骨骼和骨骼肌的“老年因子”。IL-6可通过血脑屏障（BBB），也可由神经细胞释放改变神经微环境，对神经发生和神经元产生不利影响。在骨组织中，IL-6可以影响成骨细胞和破骨细胞之间的平衡，与骨质疏松症和溶骨性疾病有关。在骨骼肌中，IL-6水平的解除可以发挥分解代谢作用，改变局部氧化还原平衡。IL-6也可通过SASP诱导进一步的炎症信号；因此，局部高水平的促炎细胞因子具有自我增强的能力。

Ageing Research Reviews 80 (2022) 101697

纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1，也称为SERPIN1）与IL-6和CRP属于同一促炎因子簇，PAI-1的水平与其他衰老特征相关，包括步行速度下降和握力降低，是身体虚弱的标志。

2. 抗炎细胞因子

抗炎因子，就其本质而言，有望减少炎症性衰老。

IL-37（一种强的抗炎细胞因子）确实如此，可抑制炎症。表达人类IL-37的转基因小鼠，衰老相关促炎细胞因子很少增加，并随着年龄的增长维持B细胞祖细胞功能，恢复T细胞功能，改善血管、代谢和运动功能。

同样，IL-10（抗炎细胞因子）的水平与年龄增长呈负相关，IL-10与高密度脂蛋白胆固醇一起被纳入抗炎集群，并与急性冠状动脉综合征患者的良好预后相关。

随着年龄增加，许多抗炎因子变得与生理功能不良相关。例如sTNFR（可溶性TNF受体）通过阻止TNF-α与膜TNFR的相互作用，作为TNF-α促炎信号传导的抑制剂。因此，它们将被预期是抗炎因子，它们与年龄的增长有很强的正相关，并与身体状况不良相关。

IL-1RA（白细胞介素-1受体拮抗剂），可阻断IL-1信号传导，起抗炎作用。然而，IL-1RA水平与年龄呈正相关，并与IL-6和CRP属同一聚类，是独立于炎症暴露或基因型的老年人死亡率的一个重要预测因子。

另外两种可溶性白细胞介素受体，IL-2sR（IL-2可溶性受体）和IL-6sR（IL-6可溶性受体），与TNF-α和sTNFRs属于同一聚类，并与较差的身体机能相关。

多种抗炎因子与衰老之间的联系，并不一定意味着这些分子是有害的，并导致炎症。相反，它们的升高可能反映了对促炎刺激的适应性生理反应，试图抑制炎症。如果高水平的抗炎因子与不良结果相关，则可能是适应性反应未能将炎症降低到一个破坏性阈值以下。

3. 促炎/抗炎双重细胞因子

IL-18、TNF-α等可以表现出抗炎和促炎双重作用，其中IL-18随着年龄增加而增加，是5年和10年死亡的独立危险预测因子。

Cells 2022

-03-

炎症性衰老与免疫衰老

炎症性衰老，是由于组织免疫细胞衰老（immunosenescence）增加，以及微环境和免疫细胞的衰老相关变化，这共同导致了高水平的无菌性炎症，以及许多分泌性炎症因子，这些是炎症性衰老标志。

Cells 2022

总的来说，免疫衰老与炎症性衰老有着错综复杂的联系，通过先天免疫系统和适应性免疫系统的所有组分之间的相互作用，以及通过全身衰老细胞的SASP产生的炎症贡献。

因此，机体衰老时候，适应性免疫细胞增加自身免疫促成炎症，促炎因子（Th17）激活，同时免疫监测失败，无法清除衰老细胞；而先天免疫细胞驱动炎症性衰老，增加促炎症亚群，产生促炎反应。衰老的巨噬细胞可能无法从组织中清除分泌SASP的衰老细胞，因此，先天免疫细胞的衰老可以直接或间接地促进炎症。

简评：随着人体老化，炎症性衰老产生。通过体育锻炼（降低慢性炎症），饮食（地中海饮食，富含植物性食物等）等可以起到一定作用。一些相应的医药开发也在进行中，期待有好的临床结果。

主要参考文献

1. Augusto Bleve et al, Immunosenescence, Inflammaging, and Frailty: Role of Myeloid Cells in Age‑Related Diseases.Clin Rev Allergy Immunol . 2022 Jan 15;1-22.

2. Varadhan, R.; Yao, W.; Matteini, A.; Beamer, B.A.; Xue, Q.-L.; Yang, H.; Manwani, B.; Reiner, A.; Jenny, N.; Parekh, N.; et al. Simple Biologically Informed Inflammatory Index of Two Serum Cytokines Predicts 10 Year All-Cause Mortality in Older Adults. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014, 69, 165–173.

3. Teissier, T.; Boulanger, E.; Cox, L.S. Interconnections between Inflammageing and Immunosenescence during Ageing. Cells 2022, 11, 359

乘干细胞之东风——火爆“外泌体”的崛起