CK注：新系列继续，临诊应对的基础教学版；已有内容：
本文涉及的内容：
库欣病 与垂体ACTH分泌过多相关的皮质醇增多症形式 体征和症状 诊断 鉴别诊断 治疗方案
库欣综合征病因分类及相关患病率 库欣综合征(CS)一词包括所有形式的内源性皮质醇增多症，包括库欣病/CD，也包括肾上腺和异位形式。CD是由垂体ACTH腺瘤过度分泌ACTH所致。通常为微腺瘤，不会因局部占位效应而引起症状。大腺瘤在CD患者中并不常见，但当其直径超过15 mm时，会引起占位效应。最近发现，编码泛素特异性蛋白酶8的USP8基因的体细胞突变是CD患者中最常见的改变(在31-63%的ACTH腺瘤中发现)。ACTH瘤会分泌过多的ACTH，同时会增加脉冲幅度并改变昼夜节律。部分自主的ACTH分泌过多导致肾上腺皮质过度分泌皮质醇。然而，随后的皮质醇增多症并未能抑制ACTH腺瘤释放ACTH(缺乏正常情况下肾上腺皮质和ACTH细胞之间预期的负反馈)，从而形成持续皮质醇分泌过多的恶性循环。ACTH水平升高的常见影响是双侧肾上腺皮质增生，多数为弥漫性，也可为结节性增生。据估计，CD的患病率接近百万分之四十，发病率在每年百万分之1.2-2.4之间。CD在女性中发生率是男性的三倍，症状通常出现30-60岁之间。据报道，CD在男性中出现的年龄更小，临床表现比女性更为严重。在老年人中，未报告男女CD患病率差异。然而，需要注意的是，皮质醇增多症最常见的形式是医源性库欣综合征，该综合征由外源性给予糖皮质激素引起，糖皮质激素因其广泛的生物活性而被利用(如免疫抑制、肿瘤学用途)。医源性CS也可表现非常严重。患者为一名26岁年轻女性，就诊时已有三年病史。起初，其表现月经紊乱及闭经。在接下来的数年中，体重增加，并注意到更容易皮肤瘀伤，面部毛发生长增加。体格检查显示为向心性肥胖，BMI为32kg/m2；面部满月脸；面部多毛症(注：多毛症重点指雄激素依赖区毛发的病理性生长)；腹部、腋窝和大腿上有宽大紫纹，皮肤菲薄；近端肌病；高血压–150/100 mmHg(图1和2)。图1 向心性肥胖表现；腹部、腋窝和大腿上的宽紫纹；和近端肌病 
根据患者病史以及体格检查和实验室检查结果，临床上是否怀疑皮质醇增多症？患者是否有任何CS特征性的体征和症状？美国内分泌学会指南建议进行CS检测的患者包括：多重性和进行性特征，尤其是对皮质醇增多症具有高鉴别价值的特征，以及相应年龄不匹配的异常特征。皮质醇增多症是一种具有多种临床特征的综合征。然而，其中大多数在普通人群中非常常见(体重增加、痤疮、多毛症、月经异常、骨质疏松)，只有极少数(如有)是CS的特异性特征，例如分解代谢特征(近端肌病、紫纹、易擦伤)和向心性肥胖。
除与该综合征相符的令人疑虑的体征(向心性肥胖、宽紫色条纹、易擦伤、近端肌病)外，患者还在比预期更早的年龄出现高血压。事实上，高血压的早发(即< 30岁)应引起继发性高血压(如内分泌性高血压)的怀疑（表2）。患者骨密度正常；而骨密度与年龄不匹配有时也可能成为线索。表2 库欣综合征诊断的症状和体征 
Diagnosis of Cushing’s syndrome, an Endocrine Society Clinical Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526–1540.鉴于皮质醇增多症的许多体征和症状在普通人群中的高患病率、以及CS的罕见性，存在一定的假阳性诊断风险。因此，应仔细考虑确定临床上怀疑皮质醇增多症的患者是否有应接受进一步的生化检测。对于疑似皮质醇增多症的患者，应进行哪些一线生化检查（图3，表3）？在进行任何确定皮质醇增多症存在的实验室检查之前，必须排除外源性糖皮质激素暴露导致医源性CS的可能性。- 1 mg过夜地塞米松抑制试验(DST)，23:00 h至午夜给予地塞米松(1mg)，次日早晨8:00至9:00 h检测血清皮质醇
筛查指标反映CS的不同生理异常: - 昼夜皮质醇最低点(午夜皮质醇)的丧失/午夜唾液皮质醇
- 对糖皮质激素负反馈(DST)的反应受损/1mg DST
因此，这些指标是相辅相成的，使用多种检测方法尤其有用，尤其是考虑到每种方法都有其局限性。图3:库欣综合征诊断流程 
ACTH =促肾上腺皮质激素；CBG =皮质类固醇结合球蛋白；CRH =促肾上腺皮质激素释放激素。DST =地塞米松抑制试验。IPSS =岩下窦采样。UFC =尿游离皮质醇。*一致认为，所有直径小于6 mm的病变都应进行IPSS检查，直径≥10mm的病变不需要IPSS检查，但直径为6 - 9mm的病变专家意见不一。†该替代方案没有明确的共识，需要进一步研究，这通过较暗的方框表示。绿色方框表示要考虑的要点；较深的颜色表示验证较少的测试路径。表3: 库欣综合征诊断和监测库欣病复发临床考虑因素 如果怀疑库欣综合征: 如果确认库欣综合征: 如果怀疑为肾上腺肿瘤所致库欣综合征: 监测复发: 考虑最初诊断时哪些测试异常 LNSC最敏感，应每年进行一次 LNSC之后，DST和UFC通常会出现异常 UFC通常是最后一个出现异常的
- 午夜血清皮质醇水平"觉醒状态"> 7.5 μg/dL (207 nmol/L)
- DST过夜后，血清皮质醇> 1.8 μg/dl (50
nmol/L)
由于该患者无类固醇药物使用史，因此进行上述CS的生化确认—即第一个诊断步骤。初步实验室检测显示:- UFC:450.4 nmol/24h[正常范围，38–275 nmol/24h]
- 1 mg午夜DST后的血清皮质醇:276.2
nmol/L
因此，从生化角度（筛查）同样需要临床怀疑皮质醇增多症。该患者是否可能存在功能性皮质醇增多症，即假性库欣综合征？术语“功能性皮质醇增多状态/ functional hypercortisolic state”、“无库欣综合征时的皮质醇增多症/ hypercortisolism in the absence of
Cushing’s syndrome”和“假性皮质醇增多症/pseudoCushing”是指与下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴非特异性过度活动相关的疾病。这可在以下情况看到：在这些情况下，大脑高级中枢刺激ACTH释放激素(CRH)释放，随后整个HPA轴激活，但并非真正的CS，即皮质醇增多症不是自主性的。然而，它可能得出提示CS(通常为轻度)的筛查结果。因此，建议将2 mg 48 h(低剂量)DST (4 × 0.5 mg地塞米松，2天)作为区分CS和假性库欣的最佳检测方法（图3，表3）。有文献报告，2 mg 48 h低剂量DST可与结束时CRH试验(见后文)(Janovsky试验，国内无此试剂)相结合。患者未出现任何与假性库欣相关的疾病，由此认为此类情况不太可能，行小剂量地塞米松抑制试验未被抑制，下一步需要确定CS病因。
对于CS病因，国内已经习惯于ACTH和皮质醇的配对检验，因此，所带来的皮质醇结果在结合ACTH值进行判断包括病因判断时，可能提前。周期性CS是一种罕见的情况，在此情况下，活性CS和正常皮质醇血症状态交替出现；三峰两谷成为其重要表现。它可以出现在所有形式的内源性CS中，但最常见于CD中。此类情况的激素检测仅在活动期的CS呈阳性。因此，其最大的临床意义在于该病某些时期的生化和相应的试验可正常，且症状可自发缓解。在确定CS诊断后，首先要检测ACTH，以确定其原因；但在常规临床实践时，ACTH和皮质醇常常配对检测，如前所属。在ACTH值低或检测不到的患者中，需考虑ACTH非依赖性CS，此类情况进一步的检查应进行肾上腺成像。ACTH值正常(但相对于皮质醇水平升高而言不适当的正常)或升高的患者应接受进一步检测，以鉴别诊断ACTH依赖性CS的病因 (CD或异位CS)。通常，ACTH越高，就越有可能被视为异位来源。然而，没有证明明确区分CD与异位CS以及ACTH依赖性与ACTH非依赖性CS的界限(多达40%的ACTH非依赖性CS患者的ACTH值可能在正常范围内)。患者的血清ACTH水平为20.7 pmol/L[正常范围，2.2–12.2 pmol/L]，在皮质醇增多的前提下，这一浓度符合ACTH依赖性CS。ACTH升高近两倍，需要进一步全面检测以鉴别CD和异位CS。鉴于ACTH检测对于病因判断的局限性，垂体MRI在不同类型CS的鉴别诊断中是否具有决定性作用？如果在MRI上检测到直径为10 mm或更大的垂体肿瘤，且动态检测结果符合库欣病，则无需进行IPSS诊断(中等质量，强推荐)。一种可能是，MRI上检测到的垂体病变可能是偶发的无功能腺瘤或其他鞍区肿块，而ACTH来源于异位，因此应始终考虑临床表现。引起CD的垂体腺瘤绝大多数(90%)为微腺瘤，仅在约60%的患者中在MRI上可检测到。提示40-60%的CD患者有隐匿性ACTH微腺瘤，即使在有经验的中心进行垂体MRI时也常常不能明确识别。另一方面，10%的健康成人在MRI上有垂体病变。异位CS患者中也可观察到垂体微腺瘤。因此，垂体病变的存在并不能明确确认CD诊断或确定病因肿瘤。然而，如果检测到符合腺瘤的垂体病变，尤其是直径至少为5–6mm的垂体病变，则提示CD。而最新的2021库欣病共识则指出所有病变小于6 mm的患者均应接受IPSS，病变大于或等于10 mm的患者无需接受IPSS(质量适中，强推荐)。对于6-9mm的肿瘤，专家意见不一，但大多数人推荐IPSS在这种情况下确认诊断(中度质量，酌情建议)。患者的MRI显示有一个5.5 mm的鞍内腺瘤。然而，我们继续研究以排除异位CS的可能性(即使不是很高)。还有哪些其他检查可用于CD与异位CS的鉴别诊断（图3）？鉴别CD和异位ACTH分泌可能非常困难，但病因诊断对于适当治疗是必不可少的。鉴别流程基于影像学检查和生化检查，如CRH刺激试验（国内难以获得）、ddAVP试验、大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)，以及在上述影像学和生化检查未能得出结论时的双侧岩下窦采样(BIPSS/ the bilateral inferior petrosal sinus sampling)。HDDST的原理是CD中的ACTH分泌通常受到高剂量地塞米松的部分或全部抑制，而异位肿瘤对糖皮质激素抵抗（不敏感）。HDDST可按2天方案(每天4 × 2 mg地塞米松(2天共16
mg))或隔夜方式(午夜服用8 mg地塞米松，第二天清晨采血)进行。已经提出各种阈值，其中第三天尿或血清皮质醇抑制的百分比在50%-90%之间的切点都有报告，或者有报告血清皮质醇浓度< 50 nmol/L(或< 140 nmol/L)。此患者中，观察到对HDDST的临界反应。需要进一步行CRH刺激试验（有条件）或ddAVP试验（在国内可能作为一个替代方法）。CRH试验(类似于HDDST)的诊断效用也基于以下基本原理:ACTH瘤(而非异位ACTH分泌肿瘤)通常对正常调节机制保持一定的反应性。由于腺瘤性ACTH细胞表达CRH受体，CRH给药导致ACTH和皮质醇水平升高，反应越强烈，就越有可能诊断为CD。然而，也没有任何明确的界限值来区分CD和异位ACTH分泌。但CRH给药30分钟内血清ACTH和皮质醇水平升高> 50%可能提示CD。关于ddAVP刺激试验；AVP由视上核与室旁核的大细胞神经元合成，储存于轴突的神经分泌颗粒中，这些轴突投射至垂体后叶。此外，AVP与CRH共同从室旁核小细胞神经元中分泌，这些神经元的轴突投射至正中隆起和垂体柄门脉系统。AVP在此激活ACTH细胞的精氨酸加压素受体1B(即AVPR1B，以前称V1B或V3受体)，促进ACTH分泌。ACTH细胞形成的肿瘤保留一定的反应性，因此可以被DDAVP刺激。大多数库欣病患者中，静脉给予更大剂量(10μg)DDAVP可以升高血浆ACTH和血清皮质醇浓度。在库欣病患者中，若将有反应定义为注射DDAVP后血浆ACTH升高30%或50%，则阳性率分别为95%和81%；若定义为血清皮质醇升高20%以上，则阳性率为80%-85%。然而，有报告显示，25例异位ACTH综合征患者(大多为良性类癌)中有8例(32%)也有反应。在本病例中，ddAVP后ACTH浓度增加略多于两倍(从13.1
pmol/L增加至26.4 pmol/L)，血清皮质醇升高近50%，从387.4 nmol/L增加至566.4 nmol/L。因此，结果符合CD。可以进行哪种侵入性检测来区分库欣病和异位ACTH综合征？@BIPSS是一种可靠但有创的检测，可用于区分CD和异位CS。国外常结合CRH给药后比较外周血管和岩下窦(IPS)两侧的ACTH水平。IPS/外周ACTH比值表示CRH刺激前> 2，给药后比值>3，则提示CD。结合ddAVP的BIPSS也可作为替代方案，回顾性分析纳入47例确诊库欣病患者和7例隐匿性异位ACTH分泌瘤患者，分析了岩下窦取样中的CRH+DDAVP联合试验。结果显示，46例库欣病患者的刺激后梯度>2，而异位ACTH分泌瘤患者均未达到该水平(诊断准确率为98.7%)。然而，在岩下窦取样中，DDAVP(单用或联合CRH)试验偶尔可能导致假阳性库欣病诊断。一些研究发现，岩下窦取样时ACTH对DDAVP的反应对于诊断库欣病的敏感性为95%-99%，与CRH相当。与CRH相似，其用于ACTH细胞肿瘤精确确定部位（分侧）的价值有限。另外，与CRH一样，岩下窦静脉取样使用DDAVP试验时，测定催乳素作为取样充分性的指标一样有效。一些作者认为BIPSS是区分异位CS和CD的“金标准”。在目前流程中，BIPSS被提议作为继垂体MRI和动态内分泌检查之后的第三线检查。由经过培训的神经放射科医师进行，该操作的安全性和有效性是充分的。但是，患者未遵循建议，就诊于缺乏经验的中心，并进行导管插入术，也未进行ddAVP，结果无法解释。为进一步排除异位CS的可能性，进行了一些额外检查–胸部和腹部CT/MRI成像、18FDG-PET-CT、68GaDOTATATE成像、血清嗜铬粒蛋白A(神经内分泌肿瘤的生化标志物)。均未出现病理结果。总之，根据血清ACTH水平、垂体微腺瘤的MRI数据、HDDST和ddAVP刺激试验期间血清ACTH和皮质醇的反应、正常血清钾水平、其他影像学研究未发现任何病理学发现以及症状进展相对缓慢(至少持续3年)，拟确诊患者为CD。已确诊库欣病者并发症（包括围手术期）如何进一步评估（表4）？ACTH依赖性库欣可伴有严重高皮质醇血症，这种情况在异位ACTH综合征更为常见。通常需考虑高皮质醇血症可能带来的短期和中长期风险，并酌情进行评估，尤其是可能伴有的高凝状态、心血管病、骨病，部分患者可能还需要进行生长激素缺乏的评估。而某些库欣病术后未缓解或复发者，持续性疾病者，均需要随访评估。在新发库欣病初始治疗和术前药物治疗也需要以患者的评估位一句进行（表5）。表4:关于库欣病并发症的推荐 高凝状态/Hypercoagulability 库欣病患者术前或术后血栓预防目前没有标准做法。一些专家对等待手术的女性暂停雌激素治疗，但如果将其用作避孕方法，则应小心谨慎，因为妊娠还会增加血栓形成的风险(低质量，酌情建议) 对于有静脉血栓栓塞事件风险的患者，应考虑预防性抗凝治疗，包括(中等质量，强推荐)： 以及术后高皮质醇浓度，或肾上腺功能不全患者皮质醇过量替代。应鼓励所有患者术后早期下床活动并使用弹力袜(高质量，强推荐) 如果进行血栓预防给药，鉴于口服抗凝剂的半衰期较长且缺乏逆转其作用的治疗，对于首选低分子量肝素而非口服抗凝剂存在强烈共识，这在术前情况下尤其值得关注(低质量，酌情推荐) 在手术前可以停用抗凝药，以最大限度地降低术中出血风险，但何时停止以及术后何时重新开始的时间尚不清楚(低质量，酌情推荐) 与会者中，推荐术前抗凝治疗持续时间为2-4天至1-2周，术后抗凝治疗的推荐持续时间为1-2天(住院2-4周，甚至更长时间)至2-3个月(低质量、任意推荐) 由于出血风险，不应在儿科患者中常规使用血栓预防，但应保留给特定患者
心血管病 骨病 建议对所有患者进行骨丢失和骨折风险评估(高质量、强推荐) 考虑到即使在无骨质疏松症的患者中也存在骨折风险，单独使用标准双X线吸收法可能信息不足；在可用的情况下，建议进行骨质量(微扫描/ microscanner或小梁骨评分)或形态计量椎骨评估(高质量，强推荐)，并可用于检测亚临床骨折(高质量，强推荐)，但可能并不适用于所有患者。评估骨折风险的FRAX工具未在库欣病中得到验证 对所有成年高危人群进行监测和随访(高质量、强推荐) 考虑对持续性库欣病患者采用传统的骨质疏松治疗(如双膦酸盐)，即使骨密度正常，因为皮质醇过多会增加骨折风险(优质，强推荐)
生长激素缺乏 对于库欣病成人患者是否、何时及如何检测生长激素缺乏症，目前没有标准做法。由于术后下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的恢复通常会延迟，推荐在考虑生长激素缺乏评估之前，至少要在术后等待6-12个月(中等质量，强推荐) 大型腺瘤和更积极的手术切除患者垂体功能减退的风险增加；患有三种或三种以上垂体激素缺乏症的患者更有可能患有生长激素缺乏症，并且不需要动态试验/检测(高质量，强推荐) 单独的IGF-1浓度不太可能是生长激素缺乏的可靠指标，因为浓度可能处于正常范围的下半部分。 生长激素替代治疗的可及性是决定检测和治疗考虑的一个重要因素。如果垂体手术后2年内实施生长激素替代治疗，推荐定期重新检测，以确定HPA轴恢复后生长激素分泌是否恢复正常(中等质量，强推荐) 由于库欣综合征相关肌病在缓解期并不总能自然消退，因此建议所有患者进行物理康复治疗(低质量、酌情建议)。 在儿童中，术后3-6个月评估生长激素缺乏症，必要时立即开始生长激素替代治疗，以确保正常生长
表5 新发库欣病的初始和术前药物治疗的临床考虑和建议没有严格的数据支持使用初始或术前药物治疗。如果手术因日程安排或疫情等外部因素而延迟，则大多数专家会考虑采用肾上腺类固醇生成抑制剂的方法(证据质量非常低，可酌情推荐)。 严重库欣病且可能危及生命的代谢性、精神性、感染性、心血管或血栓栓塞并发症的患者，特定病例也可能受益于术前药物治疗(低质量、酌情推荐)。 尽管这种获益尚未得到明确证实，但一些专家认为，它可能对葡萄糖、心血管和凝血参数产生潜在的有利影响(质量非常低，可酌情推荐)。 很少数专家使用它来降低术后皮质醇戒断表现的程度。 对接受术前治疗的患者进行监测和随访可能具有挑战性，因为对手术治愈的术后皮质醇评估在这种情况下不可靠。患者对这种方法的观点对于纳入未来的研究将是有价值的(极低质量、自由裁量的建议)。
关于库欣病的总体管理流程见图4。
目前，由经验丰富的垂体神经外科医生进行的经蝶窦手术(TSS)是绝大多数CD患者的治疗选择(有手术禁忌症或拒绝手术的患者除外)。约65-90%的微腺瘤患者和40-65%的大腺瘤患者在TSS后由经验丰富的外科医生实现内分泌缓解。根据建议，将患者转诊至经验丰富的垂体神经外科医生处，该医生进行了TSS并对腺瘤进行完全切除。图4：库欣病管理流程 
DST=地塞米松抑制试验。IPSS=岩下窦取样。促肾上腺皮质激素†没有ACTH染色的腺瘤关于选择药物治疗的注意事项，见表2和面板3。§需要终身监测辐射场中的垂体发育不良和继发性肿瘤。按药物的最大耐受剂量服用。在成功切除产生ACTH的肿瘤后不久，由于正常ACTH细胞无法在术后早期克服之前的皮质醇增多症的抑制作用，因此预计ACTH和皮质醇浓度均较低。缓解通常定义为选择性肿瘤切除后24h(28-56 nmol/24h)早晨血清皮质醇值< 5 μg/dL (138 nmol/L)或UFC <
10-20μg/24h。较高的水平通常是手术失败的征象，需要进一步检测。复发的主要预测因素还有术前大腺瘤的证据(45%
vs. 20-30%微腺瘤)和HPA轴的早期恢复(TSS后6个月内HPA轴恢复)。建议检测基线清晨皮质醇和/或血清皮质醇对ACTH刺激试验或胰岛素诱导的低血糖的反应，以评估HPA轴的恢复情况。确定是否复发可通过用于筛查皮质醇增多症的试验。午夜皮质醇增加似乎是主要由于残留肿瘤复发的最早生化体征。在某些情况下，CRH刺激试验可能有价值，ACTH和皮质醇水平升高表明存在残留肿瘤。除生化检查外，还应在TSS后3-6个月内进行术后垂体MRI扫描。该例患者在TSS后3个月入院接受术后评估。患者诉手术后感觉好转，体重有所减轻。然而，实验室检查显示，患者仍为皮质醇增多症UFC为561.1 nmol/24h[正常范围，38-275 nmol/24h]，午夜血清皮质醇为934.9 nmol/L。患者的血压、血脂和碳水化合物代谢也无改善。术后MRI扫描显示无残留腺瘤。对于接受非治愈性手术的CD患者，有几种可用的二线治疗方法，包括重复TSS、放射治疗、药物治疗和双侧肾上腺切除术。初次TSS后出现持续性或复发性CD的患者可接受第二次手术。值得注意的是，重复TSS后内分泌缓解的可能性要小得多，手术并发症的风险似乎也更高。此外，对于有不完全切除证据或影像学上有垂体病变的患者，建议重复进行TSS。因此，在此病例中，再次手术似乎不是一个合理的选择。如果术后CD持续存在，也可考虑放射治疗。其中包括分次放疗和立体定向放疗(伽玛刀、射波刀和质子束治疗)。但是，它们有显著的局限性:- 83-100%的患者观察到肿瘤控制，而28-84%的患者在不同的时间间隔后出现内分泌缓解，而此间隔时间需要药物治疗以控制皮质醇增多症。
- 约40%的患者出现垂体功能减退(15年后高达85%)。
- 存在视神经病变(1-2%)和其他颅神经病(1%)的风险。
基于肿瘤大小比皮质醇增多症得到更好控制的证据，主要建议在引起对ACTH腺瘤相关的占位效应或对于侵袭有顾虑的情况下更倾向于放疗。本病例鉴于患者术后MRI扫描显示无可见残留病变，未选择放射治疗，而选择其他剩余治疗方法——药物治疗。关于库欣病所涉及的药物治疗可见表6；关于指导药物治疗选择的因素和注意事项可见表7。治疗CS最常用的药物是肾上腺类固醇生成抑制剂。对于库欣病，另一种药物治疗方案是垂体靶向治疗以及糖皮质激素受体拮抗剂(如米非司酮)。肿瘤靶向药物治疗(多巴胺激动剂卡麦角林和第二代生长抑素类似物帕瑞肽)可使20-40%的患者UFC恢复正常。表6: 库欣病的药物治疗总结 
EMA=欧洲药物管理局；FDA =美国美国食品药品监督管理局；ULN =正常上限；UFC =尿游离皮质醇。
表7:库欣病的药物治疗 哪些因素有助于选择药物治疗？ 如果需要使皮质醇快速正常化，推荐使用肾上腺类固醇生成抑制剂；Osilodrostat和甲吡酮的作用最快，可口服，而依托咪酯可用于非常严重病例的静脉注射(高质量，强推荐) 在轻度疾病中，如果存在残留肿瘤并且存在肿瘤缩小的可能性，则考虑帕瑞肽或卡麦角林(中等质量，强推荐) 如果有双相情感障碍或冲动控制障碍病史，考虑避免使用卡麦角林(中等质量，强推荐) 如果没有垂体内分泌专家监测治疗反应，则慎用米非司酮(低质量，酌情推荐)；推荐在患者进行咨询时，皮质醇不能用于（米非司酮）监测治疗反应或不能用于肾上腺功能不全(高质量，强推荐)。使用该药物时，必须考虑药物间的相互作用 对于妊娠或备孕者，考虑卡麦角林或甲吡酮(低质量，酌情推荐)，但没有批准在妊娠期间使用库欣病药物 药物不耐受或副作用，以及伴随的合并症，如2型糖尿病和高血压，应用于进一步指导所用药物的类型(中等质量，强推荐) 需考虑费用和估计的治疗持续时间，特别是如果计划进行根治治疗(如垂体或肾上腺手术)或在等待放疗效果期间(低质量，酌情建议)
在选择肾上腺类固醇生成抑制剂时需注意哪些因素？ 在治疗开始时，应考虑作用速度、耐受性、易用性、可能的生化正常化程度和具体的临床改善，以及每种药物的地域可获得性和成本(中等质量，强推荐) 酮康唑可能更适合于剂量滴定；需要考虑到诱导肝毒性和需要监测肝酶可能导致剂量不足(中等质量，强推荐)。必须考虑药物间的相互作用，男性可能发生性腺功能减退 Osilodrostat可实现较高的皮质醇正常化率。给药方案对患者来说可能比使用甲吡酮更方便，但甲吡酮和osilodrostat均不受男性性腺功能减退的限制(高质量，强推荐) 在大多数中心，米托坦很少用作库欣病的单一疗法(低质量，酌情推荐)
使用肾上腺类固醇生成抑制剂或糖皮质激素受体阻滞剂时，如何监测肿瘤生长？ MRI通常在开始治疗后6-12个月进行，根据临床情况每隔数年进行一次(中等质量，强推荐) 很难确定肿瘤进展是由于皮质醇反馈丢失还是反映了侵袭性复发性疾病的潜在行为(低质量，酌情推荐) 推荐监测ACTH浓度，因为ACTH的进行性升高可能是肿瘤生长的迹象，需要进行MRI；虽然ACTH的半衰期很短，浓度存在波动，但不一定反映肿瘤生长(低质量，酌情建议) 如果发现进行性肿瘤生长，应暂停药物治疗并重新评估管理计划(中等质量，强推荐)
何时使用术前药物治疗？ 没有严格的数据支持术前药物治疗的使用(中等质量，强推荐) 如果手术因日程安排或外部因素而延迟，大多数专家会考虑使用肾上腺类固醇生成抑制剂(低质量，酌情推荐) 特定的有可能危及生命的代谢、精神、感染、心血管或血栓栓塞并发症的严重库欣病患者，可能受益于术前药物治疗(低质量，酌情推荐)
如何监测治疗反应？在决定是否使用联合治疗或改用其他治疗时，考虑哪些因素？ 应答应根据临床终点(如改善的表型、体重、高血压、葡萄糖代谢、生活质量)和生化终点的组合来定义，或仅根据使用糖皮质激素受体阻滞剂时的临床终点来定义(中等质量，强推荐) 皮质醇浓度通常通过尿游离皮质醇测定(使用米非司酮除外)；如果需要关注肾上腺功能不全，则早晨血清皮质醇是首选(高质量，强推荐)，而尿游离皮质醇价值有限 由于生物昼夜节律的丧失，尚不清楚单独用早晨皮质醇或午夜唾液皮质醇针对性检测昼夜分泌是否有意义(低质量，酌情推荐) 如果皮质醇水平在最大耐受剂量下2-3个月后持续升高，应考虑改变治疗(中等质量，强推荐) 如果皮质醇未恢复正常但降低或有一些临床改善，则可考虑联合治疗(低质量，酌情推荐) 如果尽管剂量增加，但对治疗仍有明显抵抗，推荐改用不同的治疗方法(低质量、酌情推荐)
哪些药物用于优化联合治疗？ 很少有严格的数据支持联合治疗的特定方案(高质量、强推荐) 当单一治疗无效时，许多专家考虑将酮康唑与甲吡酮或酮康唑与Osilodrostat联用，以最大限度地阻断肾上腺，或允许两种药物的较低剂量联合(低质量，酌情推荐) 如果存在可见肿瘤，酮康唑加卡麦角林或帕瑞肽和帕瑞肽加卡麦角林可能是合理的组合(低质量，酌情推荐) 可使用的其他组合包括卡麦角林、帕瑞肽加酮康唑和酮康唑加甲吡酮加米托坦的三联疗法(低质量，酌情推荐)
患者通过特殊途径开始使用类固醇生成抑制剂酮康唑（国内基本无药）。酮康唑给药(600 mg/d)使UFC和午夜血清皮质醇恢复正常。患者体重继续减轻，血压有所改善，几个月后，月经周期恢复正常。- 抑制睾酮生物合成导致男性性腺机能减退和男性乳房发育症；干扰男性胎儿的男性化(女性患者应避免怀孕)
- 与细胞色素P4503A4系统代谢的药物发生药物间相互作用的可能性很大
幸运的是，此患者除一些胃肠道不适和轻度无症状转氨酶升高外，无重大副作用。然而，此患者起始药物治疗一年半后，观察到一种逃逸现象:午夜和尿游离皮质醇升高。由于患者无法耐受更高剂量的酮康唑，因此停用该药，代之以帕瑞肽(2
× 0.6 mg/d)，或内该药物已可在某些途径获得。帕瑞肽是一种多配体生长抑素类似物，能够结合生长抑素受体1、2、3和5，成为首个被批准的CD肿瘤靶向治疗药物。它可使UFC正常化，缩小肿瘤体积，并改善皮质醇增多症的一些临床体征。在帕瑞肽治疗下，患者表现出最初确定的空腹血糖受损（IFG）进展为糖尿病。此外，患者对帕瑞肽完全无反应，几个月后停用。随后，她参加了一项使用新型肾上腺类固醇生成抑制剂的临床试验。在接下来的近2年中，病情有显著改善——血清和尿皮质醇水平均恢复正常；体重下降，以及面部毛发生长和血压升高；月经正常。但是，在纳入此研究2年后，观察到无应答。MRI扫描仍显示无垂体病变。此后，经过广泛多学科讨论、医患共同决策后决定采用最后一种治疗方案——双侧肾上腺切除术。BA可快速、明确地控制皮质醇增多症，可考虑用于复发性CD患者、手术、药物和放射治疗失败或不合适上述治疗的患者，或不能耐受这些治疗方式副作用的患者。BA也可由关注放射治疗相关潜在不良事件的患者以及计划怀孕的女性选择。此类手术几乎总是在腹腔镜下进行，CD患者的并发症发生率低，10年死亡率为3%。然而，BA会导致永久性原发性肾上腺功能不全，从而需要终身糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗。此外，它还与随后的ACTH肿瘤进展有关(约50%的患者)，由于BA后负反馈消失，可能进一步进展为Nelson综合征(8-20%)(垂体ACTH瘤对皮质醇反馈保持一定的反应性，如高剂量地塞米松动态试验所示，因此当皮质醇降低，可能刺激ACTH瘤)。在这些情况下，肿瘤生长可能导致占位效应和ACTH水平显著升高，从而导致皮肤色素沉着过度。但在接受肾上腺切除术(如本病例)时无可见肿瘤的患者或接受垂体放疗的患者中，发生Nelson综合征的可能性较小。@术后开始糖皮质激素和盐皮质激素替代治疗——泼尼松(5 + 2.5 mg/d)和醋酸氟氢化可的松(50 μg/d)（国内已有购买途径）。到目前为止，患者已得到充分的替代，无任何特殊主诉。长期随访正在进行中。除了对替代治疗进行仔细控制外，由于有可能出现Nelson综合征，因此必须进行终身随访。对于该患者，尽管考虑到最后一次MRI扫描未显示垂体病变，可能性非常低，但常规检查应包括色素沉着过度的临床检查、ACTH检测以及评估ACTH肿瘤进展的MRI扫描。CS的体征和症状在有效治愈库欣的2-12个月内逐渐消退（注意本病历库欣得到治愈，但病因未完全去除）。长期随访还应包括对与CS相关的特定合并症(如心血管风险因素、骨质疏松症、精神障碍、血栓栓塞风险增加)的监测和辅助治疗，直至其消退。尽管皮质醇增多症得到缓解，但一些患者的生活质量也可能受损，有研究结果显示，已无库欣的患者出现永久性神经-精神改变。值得注意的是，缓解5年后，CD患者的心血管风险高于普通人群，这些并发症的恢复程度与皮质醇增多症的持续时间呈负相关。尽管可对合并症进行治疗，但CD患者的死亡率仍高于一般人群。
- 库欣病(CD)由分泌垂体ACTH的肿瘤引起，是内源性库欣综合征中最常见的形式。
- 长时间的皮质醇增多症会导致CD患者出现显著的合并症、死亡率增加和生活质量受损。
- 最佳治疗包括定位和完全切除分泌ACTH的垂体腺瘤。
- 对于垂体手术未治愈的CD患者，靶向ACTH肿瘤的药物治疗(如卡麦角林和帕瑞肽)是二线方案。
- 如果ACTH靶向治疗无效，肾上腺类固醇生成抑制剂可用于控制部分患者的皮质醇增多症。
- 垂体照射是治疗持续性或复发性CD的另一种二线治疗。
- 双侧肾上腺切除术是治疗分泌ACTH的垂体肿瘤的库欣根治方法。
- 当皮质醇增多症已得到缓解后，患者的生活质量可能仍受损多年。
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org/10.1530/EJE-19-0877.全文约14000字
内分泌代谢病疾病 @CK医学
内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。
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