SERENA-2

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SERENA-2研究最新结果证实，Camizestrant有望为ESR1m的ER+晚期乳腺癌提供强有效的治疗新选择。

2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月2日至6日在芝加哥盛大召开，乳腺癌领域的学术进展精彩纷呈。其中，评估Camizestrant对比氟维司群用于既往接受过内分泌治疗的绝经后ER+晚期乳腺癌患者的SERENA-2研究公布了事后探索性分析结果（摘要号：1066）^[1]。该研究的主要终点分析结果首次亮相于2022 SABCS大会，一经公布就受到广泛关注。本次事后探索性分析结果进一步证实，Camizestrant相比氟维司群显著改善ESR1突变（ESR1m）患者的中位PFS。新一代口服SERD能够更快、更有效地抑制和降解ER，口服给药更为便捷，有利于提高患者的依从性，或将成为HR+/HER2-乳腺癌患者内分泌治疗的新基石。基于上述背景，医学界肿瘤频道特邀SERENA-4研究中国区Leading PI、CSCO副理事长兼秘书长、解放军总医院肿瘤医学部的江泽飞教授对相关研究进展进行深入解读，以飨读者。

SERENA-2证实Camizestrant

在ESR1m患者的卓越疗效

SERENA-2研究在晚期ER+/HER2-乳腺癌患者中评估不同剂量水平Camizestrant（75mg、150mg）相比氟维司群的疗效和安全性。2022 SABCS大会中公布的研究结果显示^[2]：

• 在总人群中，与氟维司群相比，75mg、150mg剂量Camizestrant均可使PFS产生具有统计学意义和临床意义的改善，75mg组、150mg组和氟维司群组的中位PFS分别为7.2个月（HR=0.58，95% CI：0.41-0.81）、7.7个月（HR=0.67，95% CI：0.48-0.92）和3.7个月。

图1. SERENA-2研究设计

2023年ASCO大会则公布了该研究针对ESR1m患者的事后探索性分析结果。在筛选和/或治疗第1周期第1天采集基线循环肿瘤DNA（ctDNA），并通过二代测序进行分析。结果显示：

• 在基线时可检测到ESR1m的患者中，与氟维司群相比，Camizestrant显著延长了中位PFS（8.0个月 vs 2.2个月）。

图2. 检测到ESR1m的PFS结果

• 在检测到1个ESR1m的患者中，Camizestrant与氟维司群的中位PFS分别为12.9个月和2.2个月。ESR1m＞1的患者中，两组中位PFS分别为4.7个月和2.3个月。

• D538G位点突变组中，Camizestrant与氟维司群的中位PFS分别为4.5个月和2.2个月；Y537C/D/N/S位点突变组中，两组的中位PFS分别为9.1个月和2.3个月。

图3. 不同突变数量、不同突变位点的PFS结果

SERENA-2研究的事后探索性分析显示，Camizestant可延长ESR1m患者的PFS，这对当前内分泌治疗获得性耐药患者的治疗具有显著临床意义。并且，无论ESR1m个数和位点如何，Camizestrant均能提供PFS获益。

内分泌治疗的新基石，

期待Camizestrant实现

HR+乳腺癌全面覆盖

因内分泌治疗耐药导致的肿瘤进展或发生转移的患者往往预后较差，而ESR1m是导致内分泌耐药的最常见原因。一项纳入了4项多中心、双盲随机对照试验和12个队列的Meta分析显示，在经过芳香化酶抑制剂（AIs）、他莫昔芬和氟维司群治疗的HR+乳腺癌患者中，ESR1m的发生率为24%（95%CI 18%-31%）；既往使用AIs方案的患者与不含AIs方案的患者相比，ESR1m发生率明显上升（OR=9.24，95%CI 3.28-26.62，p≤0.001）^[3]。传统内分泌药物对于ESR1m患者的疗效有限，亟需开发新型内分泌治疗满足这类患者的未尽之需。

研究显示，ESR1m可能是新型口服SERD药物的优势人群。SERENA-2研究的事后探索性分析同样显示^[1]，ESR1m患者经Camizestrant治疗获得明显PFS获益。EMERALD研究评估Elacestrant单药相比标准疗法（SoC）在ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的疗效和安全性，该研究的ITT人群和ESR1m患者均达到了预先指定的主要终点PFS；在无ESR1m的患者中，PFS的HR为0.86，这表明ITT人群观察到的PFS改善主要归因于ESR1m人群^[4]。 

值得强调的是，口服SERD在未检测到ESR1m的HR+/HER2-人群中也有明显获益。SERENA-1研究的亚组分析显示^[5]，无论是否发生ESR1m，Camizestrant均表现出ERα降解和拮抗的临床活性。EMERALD研究的最新亚组分析显示^[6]，在既往CDK4/6抑制剂治疗后迅速进展（＜6个月）且未检测到ESR1m的患者中，Elacestrant单药治疗相比SoC延长了中位PFS和至后续化疗时间。整体而言，无论是否发生ESR1m，新型口服SERD药物均能改善HR+患者的PFS获益，为其提供新的内分泌治疗选择。

目前，以Camizestrant为代表的口服SERD药物的研发已经进入Ⅲ期阶段。在晚期乳腺癌领域，SERENA-4研究将进一步阐明Camizestrant联合哌柏西利一线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的作用。SERENA-6研究则在可检测到ESR1m的患者中评估Camizestrant联合CDK4/6抑制剂一线治疗HR+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。同时，Camizestrant也开始进军早期乳腺癌领域以期实现全线布局，CAMBRIA-1在早期乳腺癌患者中评估Camizestrant对比标准治疗的疗效和安全性。期待更多研究成果推动Camizestrant的获批上市以及实现HR+乳腺癌的全面覆盖，成为内分泌治疗的新基石，从而惠及更多乳腺癌患者。

专家简介

江泽飞 教授

• 解放军总医院肿瘤医学部副主任

• 北京医学会乳腺疾病分会主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长

• 中国抗癌协会 (CACA) 乳腺癌专委会候任主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会前任主任委员

参考文献：

[1]Oliveira M, Pominchuk D, Hamilton EP, et al. Clinical activity of camizestrant, a next-generation SERD, versus fulvestrant in patients with a detectable ESR1 mutation: Exploratory analysis of the SERENA-2 phase 2 trial. 2023 ASCO. Abstract 1066.

[2]Oliveira M, et al Camizestrant, a next generation oral SERD vs fulvestrant in post-menopausal women with advanced ER-positive HER2-negative breast cancer: Results of the randomized, multi-dose Phase 2 SERENA-2 trial. 2022 SABCS. CT GS3-02.

[3]Najim O, Seghers S, Sergoynne L, et al. The association between type of endocrine therapy and development of estrogen receptor-1 mutation(s) in patients with hormone-sensitive advanced breast cancer: A systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized trials. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019 Dec;1872(2):188315.

[4]Bidard FC, Kaklamani VG, Neven P, et al. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.

[5]Carnevalli L, Ros S, Urosevic J, et al. Combination of the next generation oral SERD camizestrant (AZD9833) with CDK4/6 and mTOR/AKT inhibitors delivers robust efficacy in a broad range of ER+ breast tumors. 2022 SABCS. PD10-04.

[6]Kaklamani VG, Bidard FC, Neven P, et al. Oral elacestrant vs standard-of-care in estrogen receptor-positive, HER2-negative (ER+/HER2-) advanced or metastatic breast cancer (mBC) without detectable ESR1 mutation (EMERALD): Subgroup analysis by prior duration of CDK4/6i plus endocrine therapy (ET). 2023 ASCO. Abstract 1070.

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