脓毒症休克患者补液有大讲究！

摘要

静脉输液仍然是脓毒性休克患者治疗的重要组成部分。脓毒性休克治疗中的一个常见错误是使用过量液体来克服血容量不足和血管麻痹。虽然液体对于帮助纠正血管内耗竭是必要的，但应同时使用血管升压药来解决血管麻痹问题。过多的液体管理与脓毒性休克的不良结局有关，因此在决定给这些易受伤害的患者多少液体时应格外小心。简单或严格的要求给予准确的液体量“食谱”，即使基于体重，也与更好的结果无关，因此应该避免。确定正确的液体量需要临床医生反复评估和考虑多个变量，包括液体不足、器官功能障碍、额外液体的耐受性以及休克状态的总体轨迹。动态指标，通常涉及心血管和呼吸系统之间的相互作用，似乎优于传统的静态指标，如用于评估液体反应性的中心静脉压。床旁超声为床边临床医生提供了多种应用，可用于确定脓毒性休克患者的输液情况。总之，预防脓毒性休克患者的液体超负荷非常重要，需要整个重症监护团队的密切关注。

脓毒症低血容量的发病机制

脓毒症由于血管舒张和内皮功能障碍导致血容量不足，导致血管通透性增加和水渗漏到血管外空间。内皮通透性增加导致液体进入第三间隙，这导致更多的液体给予，这反过来导致进入组织的透壁血管渗漏增加，引起器官水肿恶化、系统功能障碍和死亡风险增加的恶性循环。

脓毒症和脓毒性休克以前被认为是严格的容量耗尽状态。直到今天，液体复苏仍然是脓毒症患者主要治疗的一部分，同时使用抗菌药物和血管活性药物。然而，我们对导致脓毒症低血压的复杂机制有了更细致的了解。

血管麻痹，而不是低血容量，已被确定为脓毒性休克发展的主要机制。血管床中的深度静脉扩张会降低静脉回流，从而降低心输出量。脓毒症诱导内皮粘附分子的激活，导致凝血级联、血小板和白细胞的激活，从而导致微血管血栓和内皮损伤。最近的证据表明，脓毒症中血管通透性的机制与内皮细胞的糖萼降解有关 。激进的液体给予导致血容量过多可能导致糖萼降解的医源性恶化，并与住院死亡率增加有关。

容量复苏的目标是增加每搏输出量 (SV)。如果未实现 SV 的增加，则容量负荷没有任何好处，并且可能是有害的。根据 Frank-Starling 原理，前负荷的增加会以线性方式增加 SV，直到达到最佳前负荷。一旦不再有任何前负荷储备并且心室功能曲线变平，进一步输液对 SV 几乎没有影响。静脉输液的血流动力学反应由几个因素决定，例如平均全身充盈压、心腔充盈压、心室顺应性、后负荷和收缩力。

历史观点

Rivers 等人于 2001 年进行了一项检查早期目标导向治疗 (EGDT) 益处的随机试验。在这项试验中，将脓毒症的捆绑治疗方法包括在生理终点指导下液体复苏和及时实施的抗菌策略与标准治疗进行了比较，发现死亡率绝对风险降低了 16%。分配到 EGDT 组的患者在进入重症监护室 (ICU) 前的前 6 小时由研究人员在急诊室进行治疗。治疗策略包括每 30 分钟推注 500 ml晶体液以达到 8 至 12mmHg的中心静脉压 (CVP)，使用升压药将平均动脉压 (MAP) 维持在至少 65 mmHg，输注红细胞达到至少 30% 的血细胞比容，如果中心静脉血氧饱和度 (ScvO2) 低于 70%，则给予多巴酚丁胺，并使用镇静剂进行机械通气以减少耗氧量。进行了观察性研究，证明了使用 EGDT 的生存益处；然而，最初的单中心研究仍然是十多年来唯一的随机对照试验。EGDT方法被拯救脓毒症运动（SSC）采用，最近，医疗保险和医疗补助服务中心的SEP-1规定也采用了EGDT方法--尽管液体管理不是Rivers试验中评估的唯一干预措施，但两者都建议在最初3小时内提供30ml/kg的静脉晶体液。

支持早期自由静脉液体复苏的证据是模棱两可的，其在脓毒症治疗中的价值难以确定。支持 EGDT 的统计和临床证据强度很低。EGDT 试验中的死亡率益处可仅归因于早期给药。尽管大量研究强烈支持早期抗菌药物给药，但脓毒症治疗包的广泛实施导致静脉输液过度自由，血管活性药物和输血的使用增加。 此外，治疗成分并不适合所有人，脓毒症严重程度较高的患者使用 EGDT 的情况更糟。这归因于他们对与固定、标准血流动力学复苏相关的并发症的敏感性增加。 此类并发症的例子包括在潜在心功能不全的情况下由于液体引起的容量超负荷、由于正性肌力药/升压药引起的心律失常、输血相关的急性肺损伤和输血相关的循环超负荷。

直到 2014 年至 2015 年间进行了三项独立的、政府资助的、多中心的随机对照试验，即美国的早期感染性休克 (ProCESS)、澳大利亚脓毒症复苏评估 (ARISE) 和英国的脓毒症方案化管理 (ProMISe)。所有三项试验都得出结论，与常规复苏相比，EGDT 没有生存益处。脓毒症中的“常规”复苏也有了长足的进步，在随后的这些试验中注意到在最初 72 小时内给予的液体量以及死亡率显著下降。Kalil 等人 2017 年的一项研究使用贝叶斯和随机效应模型的组合评估了 12 项随机试验和 31 项观察性研究，并得出结论：EGDT 没有好处，而且可能有害。

脓毒性休克的死亡率多年来一直居高不下。 脓毒症液体管理的个体化方法可能会改善脓毒症和脓毒性休克的结局。

输液的时

在脓毒症或脓毒性休克中开始补液的理想时机尚不清楚。这部分是由于难以将脓毒症治疗束内的静脉输液的性能与其他成分（尤其是抗菌药物）分开。建议在脓毒症病程早期给予足够的静脉输液，因为延迟纠正低血容量会导致微循环低灌注和器官损伤进展。然而，当对输液的效果进行独立分析时，发现快速完成静脉输液并不像抗菌药物治疗那样与死亡率的降低有关。因此，应尽早输液，但及时启动抗菌药物治疗应优先考虑。

最佳容量

虽然液体复苏是脓毒症治疗的重要组成部分，但确定患者所需的最佳液体量是一项挑战。矛盾的是，液体给予以及血管通透性的增加会导致脓毒症患者的全身容量超负荷。具有里程碑意义的 FEAST（作为支持性治疗的液体扩张）试验将患有严重脓毒症的儿童随机分配接受 40 mL/kg 生理盐水 (NS)、4% 白蛋白或不接受液体治疗，从而深入了解了过量静脉输液的有害性质。输液组 48 小时内死亡的绝对风险增加了 3.3%，导致试验提前结束。与预期相反，输液组的死亡病因被认为是心血管衰竭而不是液体超负荷。

脓毒症中的组织缺氧和炎症导致心肌功能障碍。近一半的脓毒性休克患者存在舒张功能障碍 (DD)。与左心室 (LF) 功能正常的患者相比，DD 脓毒症患者的死亡率增加了 6 倍。这些患者的容量管理很复杂，因为优化液体状态的窗口很窄。LV DD 患者受益于维持足够的前负荷和 LV 充盈，但液体给予很容易引发肺水肿和血流动力学损害。

围绕着脓毒症的最佳输液量有很多争论。越来越多的证据表明，EGDT时代过于宽松的静脉输液治疗效果较差。脓毒症休克试验（VASST）指出，在对年龄、病情严重程度和血管活性药物需求进行校正后，非存活者比存活者接受更多的液体。EGDT患者在最初的72小时内平均接受了超过160ml/kg的静脉输液，而随后的EGDT验证试验（ProCESS、ARISE和ProMISe）的静脉输液量相对较少，为98至130ml/kg。Rivers EGDT试验将液体挑战描述为30分钟内给予20至30ml/kg液体，而验证试验则使用不以体重为基础的液体负荷。SSC和SEP-1指南推荐初始30ml/kg体重液体；然而，不清楚是否应该使用实际体重、预测体重或理想体重。即使遵循指南，实施经验性的30ml/kg的液体，在脓毒症休克的情况下，病人的体重往往可能是估计的，而不是实际测量的，因此不太可靠。在ICU第2天，SSC的液体复苏方法和大量的液体正平衡被证明是死亡的独立预测因素，进一步强调需要采用一种谨慎和有针对性的方法来决定最佳液体量。

每位患者发生容量超负荷的倾向可能因多种因素而异，因此需要个体化输液量。一种尺寸并不适合所有人。必须考虑患者特定因素，例如存在潜在的肾脏疾病、心力衰竭 (HF)、肺部疾病或慢性肝病。由于临床医生担心充血性心力衰竭、慢性肾病和慢性肝病患者的液体超负荷，不遵守快速输液要求已被证明不会增加死亡率。这表明有潜在疾病的患者将受益于液体的个体化给予。类似的概念适用于脓毒症引起的器官功能障碍患者。

对于有潜在心衰的患者，脓毒症或脓毒性休克的液体管理可能很复杂。该患者群体的液体超负荷可导致需要机械通气的肺水肿。在脓毒症中，肺对呼吸机损伤的易感性也会增加。HF 的基础干预措施，如利尿剂和无创通气，可能在脓毒性休克中是禁忌的。由于担心 30 mL/kg 的液体推注会使这些患者的充血恶化，因此不遵守标准方案的可能性更大，而且是适当的。在伴有射血分数降低的 HF 的脓毒症患者中，已注意到非幸存者在最初 6 小时内接受的液体较少。因此，推荐的方法是在根据指南给予平衡晶体液之前评估这些患者的容量超负荷迹象，尽管输注液体的速度降低且总体积降低。如果在监测生理指标时发现超负荷迹象，早期加用血管加压药或正性肌力药是合适的。

静脉输液的处方应具有合理性和管理性，其方式类似于抗菌药物。实用的液体管理策略包括早期充分的目标导向液体管理、晚期保守液体管理、降阶梯和晚期目标导向液体去除。一旦不再需要复苏性液体，应考虑撤出或停止使用液体。静脉输液持续时间较短的趋势由 CLASSIC（感染性休克中的保守与自由液体治疗）试验描述，其中在 30 mL/kg 初始复苏后遵循限制性液体策略，并且仅在发生严重低灌注时才允许进行液体推注。与第 5 天和 ICU 住院期间的标准治疗组相比，复苏量存在显著差异。注意到缺血性事件减少、急性肾损伤恶化和 90 天死亡率的趋势，尽管该试验无法检测这些事件的差异。晚期目标导向液体清除，也称为去复苏，涉及积极通过利尿剂和净超滤的肾脏替代疗法主动去除液体。已发现在 ICU 住院第一周内连续两天的液体负平衡是 ICU 患者生存的独立预测因素。可能从去复苏策略中受益的患者可以通过缺乏前负荷反应来识别。

还应注意非复苏液体的管理。几项研究表明，脓毒性休克患者接受的大部分液体用于容量扩张以外的适应症，例如药物、肠外营养和静脉内药物载体。非复苏液体占所用液体的主要部分，尤其是在入院一天之后 。模型表明，主要通过减少这些非抢救性的液体，可以获得3L左右的液体减少量。

液体选择

目前的指南推荐晶体液作为脓毒症或脓毒性休克患者复苏的首选液体。当患者需要大量晶体液时，指南还建议使用平衡液体溶液并添加白蛋白。其中一些指南基于低质量的证据，因此对于脓毒性休克应该使用哪种液体仍然是一个争论相当大的问题。将液体的选择视为晶体液与胶体液，可能过于简单化。最近的研究集中在比较各种晶体液的性能。

常见的晶体制剂包括平衡液体，如乳酸林格 (LR) 和血浆电解质，以及不平衡液体，如 0.9% NS 和 0.45% 盐水。这些液体的成分不同，尤其是氯含量和强离子差异。NS 的氯化物含量比血浆高约 40%。平衡溶液更类似于等离子体成分。NS 是最常用于脓毒症复苏的晶体液，也是大型随机试验中的“对照”液体。在复苏中使用 NS 会引起高氯代谢性酸中毒，具有不良影响。脓毒性休克患者常出现乳酸性酸中毒；因此，合并高氯酸中毒有可能将 pH 值降低到危险水平。与氯化物限制性策略相比，使用氯化物自由静脉输液进行复苏与急性肾损伤的发生率增加有关。在复苏中使用平衡液体已证明可以改善以患者为中心的结局和死亡率益处。

胶体溶液含有较大重量的较大分子，由于它们不能穿过毛细血管膜，往往会留在血管内。胶体包括人白蛋白和半合成产品，例如羟乙基淀粉、葡聚糖和明胶。虽然胶体被认为是更有效的扩容剂，但缺乏支持其使用带来的生存益处的证据。它们与增加的住院时间和成本有关。有强有力的证据表明半合成胶体可能会导致肾功能衰竭、凝血障碍、过敏反应和生存率下降。因此应避免使用它们。白蛋白的作用不太清楚。SAFE 试验在所有 ICU 患者中比较了 4% 白蛋白与 NS 在严重脓毒症中的作用。在对严重脓毒症患者的亚组分析中，SAFE 研究人员注意到白蛋白组 28 天死亡率降低，但这种降低没有达到统计学意义。

液体与血管加压药

脓毒症治疗的另一个争议来源是在临床过程早期使用血管加压药。CENSER（在感染性休克复苏中早期使用去甲肾上腺素）试验指出，早期使用去甲肾上腺素可将休克控制提高 6 小时。相反，最近的 VOLUME CHASERS 研究发现，在严重脓毒症或感染性休克的最初 6 小时内增加血管加压药的剂量与死亡率增加相关，除非与至少 2 L 晶体液复苏配对.用液体“填充水箱”，同时用血管加压药“挤压管道”的平衡方法似乎是合乎逻辑的。需要进一步的研究来更好地确定血管加压剂和液体给予之间的适当平衡。

CLOVERS（晶体液或血管加压药在脓毒症早期复苏的应用）试验旨在确定限制性输液策略的影响，其中首先使用血管升压药然后输液，与首先使用输液的宽松输液策略其次抢救给予血管加压药进行对比.

指导最佳复苏

脓毒症中的液体给予具有狭窄的治疗范围。必须平衡低灌注和过度复苏的风险。此外，只有大约 50% 的不稳定危重患者对液体给予有反应。充分评估灌注和液体反应性对于这些患者的复苏至关重要。液体反应性通常被认为是指在给予液体推注后心输出量显著增加的可能性。大多数液体反应性研究使用至少 15% 或 20% 的增加来构成 SV 或心输出量的“显著”增加。

虽然脓毒性休克的临床表现可能很明显，但脓毒症的亚临床低灌注可能更微妙。心率、血压、动脉血氧饱和度、呼吸频率、精神状态、毛细血管再充盈、皮肤花斑、四肢温度、尿量等临床指标通常提供提示组织低灌注的线索。对于需要使用血管加压药的感染性休克患者，建议目标 MAP 超过 65 mmHg。然而，在脓毒症患者中，液体挑战可能会增加 SV，但会导致进一步的血管舒张或全身血管阻力降低。在这些情况下，仅 MAP 可能无法反映整体血流动力学情况。

几项随机临床试验评估了血清乳酸在感染性休克患者复苏中的作用，并观察到乳酸引导的复苏显著降低死亡率。虽然乳酸水平升高与较差的结果相关，但脓毒症患者血清乳酸的升高并不总是由于组织灌注受损。血清乳酸是组织灌注的替代标志物，而不是直接测量值。脓毒症相关的高乳酸血症也可能是由于过度的 β-肾上腺素能刺激导致加速有氧糖酵解，随着疾病的严重程度而恶化。无论如何，乳酸的正常化已被纳入脓毒症运动的治疗终点，升高的乳酸 (>2 mmol/ L) 需要在 2 到 4 小时内进行复苏和重新测量。

Rivers 方案依赖于 CVP 和 ScvO2 的测量，其中涉及放置中心静脉导管。想法是 CVP 是心脏充盈压（或前负荷）的替代测量，这将识别出液体反应性低血容量的患者，从而指导复苏 . 此后，人们认识到使用 CVP 或其他静态测量右心或左心压力或容量是不合理的，因为当这些变量在正常范围内时预测液体反应性的能力有限。这是由于以下事实：在危重病中，胸内压、心室顺应性和静脉张力的变化不断发生。事实上，CVP、CVP 响应于液体推注的变化和肺毛细血管楔压 (PCWP) 都被发现不能很好地预测液体反应性。CVP 仅作为液体给予的停止规则有用 (CVP > 8 mm Hg ). 肺动脉导管不再常规用于脓毒性休克的治疗，因为它们与脓毒症患者的资源利用率增加和死亡率升高有关。

拯救脓毒症指南的最新版本记录了这些发现，并建议使用动态而非静态的液体反应性变量。液体反应性的动态标志物在识别可能对液体挑战有反应的病人时，即增加他们的SV，已经显示出更好的诊断准确性。这些方法利用机械通气期间心血管生理的周期性动态变化。在正压通气期间，胸内压的增加对 LV 和右心室 (RV) 具有相反的影响。在吸气期间，肺血管床的短暂压缩导致左室前负荷增加，胸内压升高降低了透壁梯度，从而降低了左室后负荷。因此，吸气时 LF SV 和脉压 (PP) 增加。吸气期间胸内压升高会导致 RV 后负荷因肺泡压力升高而增加，而 RV 前负荷因静脉回流受阻而降低。这种减少的 RV 输出最终到达心脏左侧并表现为 LV 前负荷降低，反过来导致呼气期间 LV SV 和 PP 降低。当患者处于低血容量和液体反应状态时，这些正常的呼吸相位变化更加明显。

大量研究支持使用来自动脉波形的脉压变化 (PPV)、来自脉搏轮廓分析的每搏输出量变化 (SVV) 以及脉搏血氧仪波形的变化来评估液体反应性。PPV 和 SVV 分别计算为最大和最小 PP 或 SV 之间的差异。已发现 PPV 或 SVV 的变化超过 12% 至 13% 可高度准确地预测液体反应性，具有敏感性、特异性和诊断性；PPV 的优势比分别为 0.89、0.88 和 59.86，SVV 的优势比分别为 0.82、0.86 和 27.34。与测量压力的动脉波形不同，脉搏血氧饱和度描记波形测量体积变化。脉搏血氧饱和度波形的峰值和幅度的动态变化显示出与 PPV 的良好相关性，并准确地预测了液体反应性。

使用动态指数来预测液体反应性确实存在局限性。患者必须进行机械通气并被动接受呼吸机的呼吸，因为自主呼吸努力会改变计算值及其解释。变化幅度随潮气量而变化，大多数研究使用 8 至 10 mL/kg 的较大潮气量。对急性呼吸窘迫综合征患者的小型研究表明，PPV 可以指示低潮气量/高呼气末正压通气的液体反应性，但目前缺乏可靠的数据。最后，心律失常的存在排除了使用 PPV 或 SVV， 因为心律失常的存在会改变逐搏的舒张期充盈。

脓毒症中的超声引导液体管理

超声使医生能够对患者的血流动力学变量和容量状态进行实时和重复的床边评估。下腔静脉 (IVC) 超声、肺超声和超声心动图的组合可以提供对容量状态和液体反应性的准确评估。对于出现感染性休克的患者，必须在检测液体反应性之前使用床旁超声心动图进行初步评估，以排除静脉回流阻塞和间质综合征，评估双心室功能，并形成合理的治疗策略。

通过超声测量下腔静脉直径 (dIVC) 是快速且无创的。dIVC 随呼吸阶段而变化。在正常、自主呼吸的患者中，在吸气时潮式呼吸期间它会降低约 50%。相反，在正压通气期间，dIVC 在吸气时增加约 50%。使用 dIVC 和腔静脉指数（IVC 塌陷性或扩张性）评估容量状态和液体反应性一直是一个争论不休的问题，没有明确的证据支持或阻止它们的常规使用。已发现最大 dIVC 的静态测量无助于预测液体状态。小型单中心研究指出，大于 12% 的动态呼吸变化（扩张性）可确定机械通气危重患者的液体反应性。dIVC 也显示可预测患有脓毒症和心律失常的自主呼吸患者的液体反应性。然而，最近的研究发现，对 dIVC 及其呼吸变化的超声评估是预测液体反应性的不准确方法。实际的 dIVC 测量本身很容易受探头放置和测量位置、导致腹内或胸内压升高的共存条件、IVC 不均匀塌陷以及操作者经验的影响。这些因素导致广泛的可变性和不准确的结果。dIVC 的效用可能存在于极端情况下。在感染性休克患者中，狭窄、塌陷的 IVC（直径 < 1.2 cm）需要输液，而宽 IVC（> 2.5 厘米）且没有可变性，则倾向与不给予额外的液体。与任何其他指标一样，连续测量并考虑到临床情况会提高其实用性。

被动抬腿 (PLR) 测试是液体反应性的极好动态指标。PLR 因其简单而吸引人：它类似于“自我”液体推注，可用于有液体禁忌症的患者，因为它是可逆的将腿恢复到原来的位置。该动作包括使用超声心动图对心输出量（或 SV）进行初步评估，患者的床头呈 45 度，然后将床头置于 0 度并被动地将患者的腿抬高至 45 度随后重新测量心输出量（或 SV）。这种操作向中央静脉提供了数百毫升血液的“自动输血”，模拟了如果给予实际液体时心血管系统会经历的情况。左室流出道 (LVOT) 速度时间积分 (VTI) 是超声心动图测量 SV 最常用的方法，多项研究显示 PLR 前后的 VTI 是液体反应性的准确预测指标。对于液体推注的有利反应，12% 或 该值的更大增加具有 0.69 至 0.77 的敏感性和 0.89 至 1.00 的特异性。PLR 在急诊室复苏的初始阶段或自主呼吸患者中非常有用。PLR 的效果持续数次呼吸。对前负荷增加的实际反应进行评估，而不是基于心肺相互作用的预测，因此它也可用于机械通气的病人或有心律失常的病人，而PPV对这些病人没有用。单独使用 PLR 的一个主要限制是严重低血容量的患者可能无法调动足够的血量来表现心输出量的变化。另一个限制是它不能在腹内压升高的情况下使用，因为静脉回流受损并且无法准确确定液体反应性。最后，不同操作者多普勒位置和方向的不一致可能会限制 LVOT VTI 的可靠性。PLR 或液体挑战后的颈动脉多普勒血流高度预测液体反应性，研究表明其性能优于 SVV、PPV 和 PLR。这是测量颈动脉多普勒峰值速度的呼吸阶段变化，大于 20% 的值具有被发现高度预测容量反应性（灵敏度：0.94，特异性：0.86）。

床边肺部超声是评估患者液体耐受性的有用工具。由于正的净体液平衡而存在血管外肺水 (EVLW) 与较高的脓毒症死亡率相关。当给予液体时，肺超声检查可用于监测超声 B 线的发展。B 线的数量有已显示与 EVLW 的量直接相关，与氧合和 PaO2/FiO2 比率成反比。基线肺部超声评估也可能识别出在住院 72 小时内发生低氧血症风险增加的脓毒症患者。

结论和建议

静脉输液仍然是感染性休克患者治疗的重要组成部分。治疗感染性休克的一个常见错误是使用过多的液体来克服低血容量和血管麻痹。虽然液体对于帮助纠正血管内耗竭是必要的，但应同时使用血管升压药来解决血管麻痹问题。过多的液体管理与感染性休克的不良结果相关，因此在决定为这些易受伤害的患者提供多少液体时应格外小心。简单或严格的“食谱”要求给予准确的液体量，即使基于体重，也与更好的结果无关，因此应该避免。确定正确的液体量需要临床医生反复评估和考虑多个变量，包括液体不足、器官功能障碍、额外液体的耐受性以及休克状态的总体轨迹。动态指标，通常涉及心血管和呼吸系统之间的相互作用，似乎优于传统的静态指标，如 CVP，用于评估液体反应性。床旁超声为床边临床医生提供了多种应用，可用于确定感染性休克中的液体给予。总之，预防感染性休克患者的液体超负荷非常重要，需要整个重症监护团队的密切关注。

来源：Optimizing Fluid Resuscitation and PreventingFluid Overload in Patients with Septic Shock，Semin Respir Crit Care Med 2021;42:698–705.