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重症行者翻译组 介绍 抗菌治疗到达中枢神经系统（CNS）的要求非常重要，主要有两个原因：（1）大脑是一个免疫豁免（immunoprivileged）器官，正常情况下脑实质或脑脊液（CSF）中几乎没有白细胞；（2）血脑屏障（BBB）极大地减少了抗菌药向中枢神经系统的弥散。自从第一种抗菌药被发现以来，中枢神经系统感染的治疗一直是一个重要的研究领域。被推荐用于脑炎、脑膜炎和脑脓肿的治疗方案必须符合现有抗菌、抗病毒、抗真菌和抗寄生虫药的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特征。由于BBB造成的众多限制，中枢神经系统感染的治疗选择相当受限，因此目前在世界范围内其治疗方案非常相似，与其他主要感染性疾病病（如肺炎、腹部或皮肤和皮肤结构感染）相比，中枢神经系统感染治疗的异质性要小得多。本文总结了确保中枢神经系统抗菌药物疗效必须考虑的主要参数，重点是抗菌药物。 脑脊液（CSF）生理学 CSF是血浆的超滤液，充当替代循环系统，支持脑细胞并消除代谢废物。成年人的CSF生成率为0.5mL/min，其中三分之二来自脉络丛，三分之一来自脑和脊髓的细胞外空间。每天脑脊液的完全交换发生5次。中枢神经系统感染对脑脊液动力学有三种主要影响：（1）血脑屏障的通透性增加，并与炎症程度成比例；（2）与颅高压相关的脑脊液流量减少；（3）有时，存在阻塞时会发生CSF循环梗阻，例如由于基底池的渗出物导致的阻塞。由于抗生素不会在脑脊液中代谢，因此其在中枢神经系统中的浓度和半衰期取决于药物的穿透能力和清除之间的平衡。因为CSF和脑组织间质液之间不存在紧密的屏障，因此即使是大分子物质也可通过弥散方式从CSF进入大脑。尽管神经组织、细胞外间隙和CSF中的药物浓度可能不尽相同，但CSF中的药物浓度代表了对整个CNS腔室中药物浓度的可靠估计。 血脑屏障（BBB） 130年前，Ehrlich及其同事进行的里程碑式的实验已经阐明了血脑屏障的功能。在动物静脉中注射苯胺染料能够对除中枢神经系统以外的所有器官进行染色。相反，在脑脊液中注射锥虫蓝会均匀地染色大脑和脊髓，但不会染色其他器官。BBB由蛛网膜的脑血管内皮和脉络丛上皮组成，它们形成由紧密连接连接的细胞屏障，并被脂质层包围。抗菌药物向中枢神经系统的透过率主要取决于其穿过血脑屏障的能力，并与分子量的大小成反比。药物的亲脂性是中枢神经系统透过率的另一个主要决定因素。高度亲脂性药物（氟喹诺酮类、利福平）或中度亲脂性药物（头孢噻肟或头孢曲松）的透过率远远高于亲水性药物（青霉素类）。决定中枢神经系统透过率的其他因素还包括主动转运、脑膜炎症和蛋白质结合率。后者的影响主要在未发炎的脑膜中，头孢曲松（血浆蛋白结合率>90%）的CNS扩散速度比头孢噻肟（蛋白结合<40%）的低15倍。然而，在脑膜炎患者中，蛋白结合率对中枢神经系统透过率的影响有限。地塞米松被推荐作为社区获得性细菌性脑膜炎的辅助治疗，可显著减少大分子亲水性物质（如万古霉素）的中枢神经系统透过率，但对小分子和/或亲脂性物质的影响不大。与脑膜炎相比，伴有局部的或无脑膜炎症（如脑室炎、脑脓肿）的中枢神经系统感染可能导致抗菌药物的中枢神经系统的透过率较低。 脑脊液中抗菌药物的药代动力学/药效动力学（PK/PD） 已有研究通过补充方法研究了中枢神经系统中抗菌药物的药代动力学（PK）。通常通过同时测定一种抗菌药物在血浆和CSF中的浓度而用于估计该药物在CNS中的扩散速率，但这种简单的计算有很多缺点，因为它提供的是可变的、通常不准确的CNS扩散速率估计。事实上，鉴于血液和中枢神经系统中的药物浓度曲线可能存在显著差异，采样时间对这些估计值有很大影响。对于大多数抗生素，脑脊液中的峰值出现时间通常在血浆峰值后几小时，脑脊液中的半衰期比血浆中的半衰期要长得多（例如，头孢噻肟在脑脊液中的半衰期为9.3小时，而在血液中仅为0.7-1.4小时）。因此，如果CNS和血浆在接近血浆峰值的时间采样，其扩散速率将出现<10%，而如果几个小时后采样，即在血浆谷浓度时，而脑脊液浓度仍接近峰值时，其扩散速率估计值>100%。因此，只有通过脑脊液和血浆浓度的曲线下面积比（AUC）才能可靠地估计CNS扩散速率（补充表1）。已在动物模型中和在容易接触到的中枢神经系统的患者（例如脑室外引流的患者）中对一些抗菌药物进行了这种试验，但这两种方法都有局限性：（1）与人类相比，抗菌药物在动物中的PK通常不同；（2）脑室外引流的患者在CSF产生和流动方面存在显著障碍，因此在这些患者中获得的数据可能无法推广到所有中枢神经系统感染的异质性人群：药物的中枢神经系统透过率的变化范围可能高达1000倍。此外，抗菌药物的中枢神经系统浓度也可能是不均一的，甚至在一个腔室中也是如此。大多数药物的全身性用药将导致鞘内的浓度比脑室或脑池CSF中的浓度高得多。同样，鞘内注射的大多数药物在脑室脑脊液中也达不到治疗浓度。因此，在特定的病例中，当静脉注射不太可能有效时（例如，预测的中枢神经系统浓度低于治疗目标），脑室注射抗菌药物可能是最后的手段，见补充材料（表3）。 精选示例(图1) β-内酰胺类药物虽然具有亲水性，但其作为大多数中枢神经系统感染抗菌治疗的支柱，尽管它在基线时（译者注：血脑屏障几乎完整的情况下）能够扩散到脑脊液的速率很低（即<15%）。β-内酰胺类药物的中枢神经系统疗效依赖于两项主要因素：（1）扩散速度可能会随着脑膜炎症而显著增加（例如，青霉素类药物的扩散速度从2%增加到20%）；（2）对于选定的β-内酰胺类药物，耐受性允许使用的剂量（例如，头孢噻肟可到24g/天，而FDA批准的非并发症感染剂量为2g/天)非常高。但是，必须承认重要的例外情况：（1）亚胺培南增加癫痫发作的风险，且不应用于中枢系统感染；（2）β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦）不适用于中枢系统感染的治疗，因为即使在脑膜炎患者中，其中枢系统扩散也较低，而且脑脊液浓度仍低于有效阈值；（3）数据表明，几种主要的抗葡萄球菌β-内酰胺类药物（如氯沙西林和头孢唑林）在中枢神经系统扩散不良，阻碍了它们在这一适应症中的使用。 氟喹诺酮类药物对中枢神经系统感染的疗效具有多重优点（亲脂性药物、小分子）。然而，大多数氟喹诺酮的耐受性限制了其大剂量的使用，因此在人类耐受的最大剂量下（例如静脉注射环丙沙星1200mg/天，左氧氟沙星1000mg/天，或莫西沙星800mg/天），它们在CNS感染（即对氟喹诺酮敏感细菌，没有令人满意的替代物）中的适应症仍然有限。 两性霉素B在中枢神经系统的疗效方面仍然是一个谜；虽然这种化合物在CSF或脑组织中几乎检测不到，即使在接受高剂量治疗的脑膜炎患者中也是如此，但临床研究发现，它是治疗隐球菌脑膜炎最有效的药物。这种抗真菌剂的特殊代谢可能在这个未解之谜中起作用。 未来发展 杀菌、非溶菌性抗生素，如达托霉素和利福平，可减少细菌崩解产物引起的神经元损伤。近年来，已经明确了一些将药物输送到中枢神经系统的创新方法，如腺病毒相关的病毒介导的基因输送，或用于神经退行性疾病抗体治疗的纳米载体。纳米载体的例子包括脂质载体、碳纳米管、金属基载体、聚合物和乳液，但这些载体中的大部分仅在体外进行了测试，没有一种被设计为将抗感染药物穿过BBB而进行转运的。这些新的给药方法最终也可用于改善抗感染药物在中枢神经系统的渗透率。 结论 寻找中枢神经系统感染的最佳治疗方案是重症医师最具挑战性的任务之一；治疗窗口很窄，替代药物的选择比其他任何严重的传染性疾病都更有限。虽然在此方面目前已经取得了一些进展，特别是关于血浆和脑脊液中药物浓度的临床研究，但仍有很多悬而未决的问题需要更好地界定主要中枢神经系统感染的最佳治疗方案。  补充材料： Supplementary table 1.Ratio of area under curves (AUC) in cerebrospinal fluid (CSF), andplasma concentrations for selected antimicrobial agents (adapted from[1], and [6])
Supplementary table 2.Recommended dose regimen for central nervous system infections
1for neonates, add amoxicillin/ampicillin to cover listeriosis; 2With vancomycin high doses in countries with high prevalence of 3rdgeneration cephalosporin-resistant S.pneumoniae; 3Some expertsrecommend continuous infusion, after a loading dose of 50 mg/kg (onehour infusion), for immediate achievement of pharmacokinetic target(maximum daily dose, 24 g); 4Plasma concentration target, 20-30 μg/ml, steady state; 54 h-infusion, tooptimize pharmacokinetics/pharmacodynamics (PK/PD); 66 h-infusion, tooptimize PK/PD; 7In countries where neurolisteriosis is not uncommon, addampicillin/amoxicillin Supplementary table 3.Intraventricular therapy (adapted from [13])
1Dosage recommendations in adults based on ventricle size/volume, asfollows: · Slit ventricles: 5 mgvancomycin and 2 mg gentamicin · Normal size: 10 mgvancomycin and 3 mg gentamicin · Enlarged ventricles: 15–20mg vancomycin and 4–5 mg gentamicin. For some experts, frequency ofadministration based on external ventricular drain output over 24hours, as follows: · <50 mL/d: every thirdday · 50–100 mL/d: everysecond day · 100–150 mL/d: once daily · 150–200 mL/d: increasethe dosage by 5 mg of vancomycin and 1 mg of gentamicin and give oncedaily · 200–250 mL/d: increasethe dosage by 10 mg of vancomycin and 2 mg of gentamicin and giveonce daily |
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