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急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)是造血系统异常的癌症，对人类健康存在巨大的威胁。在WHO造血淋巴肿瘤分类第五版(WHO-HAEM5)中，AML的分类进一步突出了遗传学定义的重要性，并在相关时不再强调原始细胞20%基数。  在总体上，AML分类继续强调临床、分子/遗传和病理参数的整合，并强调临床病理判断。而形态学仍是诊断中重要的组成，诊断的关键性指标没有变化。  将AML分为遗传学定义和细胞分化定义两大类 对AML分类进行了重新设计，最重要的是突出遗传学特征，分为遗传学异常特征定义和细胞分化特征定义两个大类（图1）。  (图1 WHO-HAEM5 AML分类框架) 在病名命名上，突出分子/基因组学特征而隐去了染色体核型(表1)。  AML突出遗传学特征，新增类型 将WHO(2017)修订第四版(WHO-HAEM4R)中AML伴骨髓增生异常相关改变(AML-MR)并入遗传学定义类型，并更名为AML伴骨髓异常相关(AML myelodysplasia-related，AML-MR)。 WHO-HAEM4R暂定的AML伴RUNX1突变，因与广泛的分子特征定义重叠，也缺乏缺乏足够特异性而被取消。将治疗相关髓系肿瘤另列为“细胞毒治疗后髓系肿瘤”一个类别。以AML，细胞分化定义及其类型取代之前的AML，NOS及其类型。与WHO-HAEM4R比较的遗传学定义类型见表2。  遗传学定义的多数类型，不再强调原始细胞20%基数 在遗传学异常特征定义的类型中，除了AML伴BCR::ABL1融合和AML伴CEBPA突变类型外，均取消了原始细胞20%基数的要求。即既往原始细胞<20%而诊断为MDS而检测到如表3分子异常特征者，都应诊断为AML。但是取消原始细胞切点，需要有形态学所见和分子遗传学研究之间的相关性，以确保定义的异常是在驱动疾病病理学中具有重要性。  ●AML伴BCR::ABL1和AML伴CEBPA突变 这两个类型是仅有的需要至少20%原始细胞才能诊断的由遗传学异常定义中的类型。前者需要的原始细胞基数是避免与CML的重叠，但区分AML伴BCR::ABL1与初诊时CML急变期可能具有挑战性。AML伴CEBPA突变的原始细胞切点(20%)标准，因没有足够数据支持需要改变。 ●KMT2A、MECOM和NUP98重排类型 这三种重排类型的AML，具有特征性。研究表明原始细胞<20% (MDS)患者，临床特征与原始细胞计数较高患者相似。需要注意的是涉及这三个基因重排的染色体易位，特别是NUP98，在常规核型分析中可能因隐蔽而检测不出。 AML伴KMT2A重排取代了“AML伴 t(9;11)(p22;q23);KMT2A-MLLT3”。KMT2A伙伴基因已发现80个以上，其中MLLT3、AFDN、ELL和MLLT10最为常见。虽然识别伙伴基因不是必须，但也是需要的，因为它可提供预后信息并可能影响疾病监测。 成年患者常表现为高原始细胞计数和单核细胞分化。AML伴KMT2A::MLLT3和KMT2A::MLLT10，骨髓涂片可以巨核细胞分化和/或低原始细胞计数为特点，尤其在儿童患者中。 ● 基因突变定义的AML(强调临床病理相关性) 包括AML伴NPM1突变和AML伴CEBPA 突变，再次强调临床病理学诊断的相关性。原始细胞基数20%的要求，对AML伴NPM1突变则不适用，因它与之前分类为MDS或MDS/MPN而有NPM1突变的病例，在短时间内进展为AML的信息一致；在获得性NPM1突变的CH患者也可见类似的数据。AML伴CEBPA 突变仍需要原始细胞≥20%的要求，原因见前述。 更新AML伴CEBPA突变的定义，包括双等位基因(biCEBPA)以及位于碱性亮氨酸拉链(bZIP)区域的单突变(smbZIP-CEBPA)。已在儿童和70岁以下成人队列研究中证实smbZIP-CEBPA与良好预后相关(图2)。这与2017修订第四版仅限于CEBPA双等位基因突变有所不同。  (图2 更新的AML伴CEBPA 突变类型) 诊断标准有更改，AML-MR被定义为表达髓系免疫表型的原始细胞≥20%并具有与MDS相关的特定细胞遗传学和/或分子异常，以及原发或继发于MDS或MDS/MPN之后的肿瘤。主要变化包括： ◆ 取消形态学单独作为诊断AML-MR的诊断前提； ◆ 更新定义细胞遗传学标准，增加了1个17p缺失，删除了既往的所有平衡易位； ◆ 引入基于一组8个基因：SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2突变作为定义，这些基因突变在MDS或MDS/MPN后发生的AML中有>95%特异性。诊断AML-MR除了原始细胞≥20%外，需要具有表5中列出的≥1种细胞遗传学或分子异常和/或MDS或MDS/MPN病史的证据。  ● AML伴其他遗传学定义 在新分类框架中，还引入伴其他遗传学改变定义的AML(表1)，这是新发现或不常见的 AML 亚型的着陆点。目前，该类型下亚型只有罕见基因融合AML。 ● 重视高度敏感可测量残留病技术进行评估的重要性 新分类保留了2017修订版第四版中许多类型和标准，但增加了对高度敏感可测量微小残留病(measurable residual disease，MRD)技术进行评估的重要性，同时存在的分子异常在改变当前实践中对患者管理和治疗决策的影响。也就是说，预后因素已经从仍然相关的KIT 突变扩展到包括额外细胞遗传学特征和诱导后的MRD状态。  AML，细胞分化定义 这类AML缺乏明确的遗传学异常，与修订第四版比较(见表6)。预计此类病例将随着新的可分类的遗传异常特征的发现而减少。 对缺乏遗传学异常定义的AML，根据细胞分化进行分类诊断条件(见表7)，提供了一种长期存在的分类范式，具有实用、预后甚至治疗意义。 ● 细胞分化包括形态学和免疫表型 这一类AML的分类是基于细胞形态学和细胞分化标记物(免疫表型)设计的框架进行的，并与混合表型急性白血病(MPAL)和早期 T 前体淋巴细胞白血病/淋巴瘤(ETP-ALL)相协调。有研究表明在T系与髓系混合MPAL、ETP-ALL、系列不明急性白血病(ALAL)和AML伴微分化型中发现了BCL11B重排，表明这些实体之间存在生物学连续性。 ● 急性红血病(AEL) 以前称为纯红系细胞白血病，为WHO第五版可以接受的相关病名。AEL是一种以伴成熟停滞和高频率TP53基因双等位改变的有核红细胞肿瘤性增殖为特征。 诊断标准，以红系前体细胞为主，通常占≥80%(骨髓细胞)，其中原始红细胞≥30%。有核红细胞<80%(原始红细胞≥30%)的AEL也被承认，因此类病例与其他AEL具有相同的临床病理学特征。强调了TP53双等位基因突变，在这一具有侵袭性类型中的核心作用。原发的和MDS或MDS/MPN后而发生的病例都具有独特的形态学特征，原始红细胞显著增殖已被证明是治疗抵抗和不良预后的重要因素。 ● 急性巨核细胞白血病(AMKL) 可由几种分子驱动。AMKL见于三个临床组：唐氏综合征患儿、无唐氏综合征的儿童和成人患者。诊断AMKL需要检测巨核细胞分化标记物，以及新描述的见于AML伴其他遗传学改变定义亚型“CBFA2T3::GLIS2”相关的“RAM免疫表型”。 ● 细胞比例标准中的问题 如上表7所示，AML伴成熟标准中“单核系细胞占骨髓有核细胞<20%”的限定和急性单核细胞白血病标准中“单核细胞和/或其前体细胞(原单核细胞和/或幼单核细胞)≥80%”的限定，主要在于它们区分于急性粒单细胞白血病。 作为具体的诊断标准，则使较多的“急性粒单细胞白血病”和“急性单核细胞白血病”病例得不到合理的归类，因“成熟中的粒细胞”相当多是成熟阶段的中性粒细胞而不是白血病性原始的幼稚的细胞；急性粒单细胞白血病病例中“成熟中的粒细胞”比例常会<20%，而急性单核细胞白血病中也会出现“成熟中的粒细胞”比例>20%的病例。 |
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