 引言 肺泡蛋白沉积症（PAP）是由于肺泡及终末呼吸性气管内肺泡表面活性物质异常沉积，导致限制性通气功能障碍和弥散功能降低，最终可发展为呼吸衰竭的一类疾病。PAP分为原发性、继发性和先天性，其中原发性PAP临床上最多见，约占病例总数的90%。但原发性PAP临床表现常缺乏特异性，需依靠影像学、病理学等辅助检查才能完成诊断。该病例的诊断过程告诉我们，对于影像学不典型的患者，医生应重视支气管镜灌洗液结果，及早明确病因，避免病情反复。初行对症治疗后，若病情反复，经逐一排除其他可能病因，进一步明确真实病因，层层递进的严谨、准确的诊断是治疗患者的关键环节。在治疗过程中，应针对真实病因精准治疗。对于该病例中的PAP合并细菌感染的情况，在抗感染的同时，给予重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）对症治疗。但需注意，GM-CSF治疗副作用可加快冠状动脉粥样硬化进展，需结合病情，合理用药。 无明显诱因胸闷，伴有咳嗽、呼吸困难……双肺弥漫性间质性病变 患者是一名41岁的男性，有灰指甲、糖尿病病史，灰指甲已治愈，血糖控制良好，无烟酒史。2020年初，患者开始无明显诱因出现胸闷、活动后气促，伴有间断咳嗽、咳痰，主要为黄脓痰。2020年4月，患者因胸闷在外院行冠脉CTA未见明显异常。后于我院行胸部CT示双肺改变，双肺内中带对称分布多发斑片状、大片状磨玻璃影，并可见「马赛克」样改变（图1）。行灌洗液细胞学：查见散在炎细胞及上皮细胞，背景内见较多粉染的无定形物质，未见恶性细胞。  图1 诊断考虑为双肺弥漫性间质性病变，初行抗感染（莫西沙星针）、抗病毒（病毒唑、干扰素）、抗炎（甲强龙）等对症处理，症状改善不明显。后于我院行支气管镜灌洗液显示GM阳性，提示曲霉菌，NGS提示群集裂褶菌。先后给予伏立康唑片和伊曲康唑胶囊口服抗真菌及小剂量糖皮质激素抗炎，病程中影像学曾一度吸收好转。 2020年8月，患者因「持续性活动后气促、咳嗽，伴发热呼吸困难5天」入院，复查胸部CT示双肺弥漫性间质性病变，且右肺尖、右肺下叶后底段团片状，斑片状密度增高影，边缘模糊，其内见不规则空洞影（图2）。第2天，行支气管镜灌洗液显示革兰染色阳性（图3），支气管镜灌洗液抗酸染色显示弱阳性（图4）。  图2  图3  图4 单独病原体感染or肺炎合并感染……层层递进，逐一排除 一元论 · 慢性病程，复查胸部CT见右肺上叶尖段出现空洞样病变，此部位为结核好发部位。行支气管镜灌洗液抗酸染色弱阳性。且常规抗细菌感染治疗后效果不佳，加之既往有糖尿病病史，易合并结核，故需警惕结核感染。但患者无低热，盗汗，乏力，消瘦等典型结核中毒症状，行TBAB阴性，支气管镜灌洗液Xpert阴性，且支气管镜灌洗液抗酸染色弱阳性的丝状物质，非结核杆菌，故不支持为肺结核。 · 慢性病程，既往有糖尿病病史，抵抗力低下，较长时间使用抗生素和间断使用小剂量糖皮质激素，具有真菌感染高危因素，曾行NGS提示裂褶菌少许，结合病程中影像学一过性好转，以及复查胸部CT见双肺弥漫性间质性病变基础上出现不规则空洞影，临床需要考虑真菌感染。但患者此次血G试验GM试验阴性，病程中使用常规抗真菌（氟康唑片，伏立康唑片，伊曲康唑胶囊）治疗后症状反复，有脓痰，影像学加重，故不支持为真菌感染。 二元论 · 肺孢子菌肺炎表现为呼吸困难发热和干咳，行胸部CT见双侧弥漫性浸润影，累及肺内侧带为主，此次加重，支气管肺泡灌洗液提示丝状、抗酸染色弱阳性革兰染色阳性丝状菌，结合影像学右上肺新发空腔坏死伴有渗出病灶，高度考虑合并奴卡菌感染。但患者血G试验，T淋巴细胞正常范围内，此前行支气管镜灌洗液NGS未见肺孢子菌依据，故不支持为肺孢子菌感染（非HIV感染患者）基础上合并奴卡菌感染。 · 慢性病程，有咳嗽，进行性加重呼吸困难，入院查肿瘤标志物稍高，胸部CT见双肺多发磨玻璃样变，反反复复，抗炎抗感染治疗效果不佳，总体呈进展趋势，此次入院前加重，出现发热，脓痰，肺部新发空洞，结合影像学及支气管镜灌洗液病原学检测，故需考虑该诊断。但患者以干咳为主，无较多泡沫痰或粘痰，支气管镜灌洗液细胞学未找到恶性细胞，故不支持肺泡癌合并感染（奴卡菌）。 · 慢性病程，有咳嗽，进行性加重呼吸困难，胸部CT提示双侧弥漫性浸润影，查病理科ENA多肽谱：SSA、RO52弱阳性。胸部CT呈间质性性改变，且该病的肺部症状可能先于典型的全身表现出现，结合病情演变，要考虑。但患者为男性，CTD出现机率低，且无肌肉骨骼疼痛，乏力，疲劳，关节疼痛，眼睛干涩，口干，雷诺现象等，故不支持结缔组织病相关间质性肺炎合并感染（奴卡菌）。 · 慢性病程，有咳嗽，进行性加重呼吸困难，胸部CT提示双侧弥漫性浸润影，病程迁延，影像学进行性加重，无特异性CTD检查及治疗改变，病程感染性疾病检查治疗效果不好，无特殊药物接触史，要注意不明原因间质性肺炎，后期发热，肺部新发病灶，结合病原学检查结果，感染病因分析同上。 不明原因间质性肺炎合并奴卡菌感染……进一步检查，精准确定病因 应患者要求转诊至华中科技大学附属同济医院，转诊后在同济医院行支气管镜，及气道分泌物呈乳白色(图5)，PAS染色阳性，送灌洗液NGS符合奴卡菌感染（图6）。病情稳定后我院行经支气管镜冷冻肺活检（图7），确诊肺泡蛋白沉积症。  图5  图6  图7 肺泡蛋白沉积症合并奴卡菌感染……给予磺胺抗感染及GM-CSF 鉴于患者肺泡蛋白沉积症合并奴卡菌感染，考虑到可能引起的感染播散问题未选择大容量全肺灌洗，给予磺胺抗感染，重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）皮下注射及雾化,支气管镜肺泡灌洗等治疗。该患者GM-CSF具体用法：皮下注射300ugQD(注射一周停一周)治疗3月，好转，后给予GM-CSF一日两次雾化吸入200ug,吸入一周后停一周巩固治疗，疗程共6个月，双肺间质病变几乎完全吸收。 患者于2022年3月5日出现活动后胸痛，呼吸困难，期间患者血糖，血脂，血压均控制良好，复查胸部CT（图8）见病灶较前明显好转，行6导联常规心电图未见异常，但发现冠脉钙化较前明显进展（图9），行冠脉造影提示前降支+右冠双支病变，中段约狭窄70-99%（图10），遂于右冠中段病变植入一枚3.5*38mm支架。因在血脂，血糖，血压等冠心病高危因素控制良好的情况下冠状动脉粥样硬化进展迅速，目前考虑为GM-CSF治疗副作用。 目前患者无咳嗽，胸闷，胸痛，呼吸困难症状，继续随访中。  图8  图9  图10 「胸闷伴咳嗽」入院，初行抗感染、抗病毒等对症治疗，后确诊为肺泡蛋白沉积症合并奴卡菌感染……回顾病例，总结经验 病例回顾 1. 中年男性患者，有糖尿病病史； 2. 确诊为肺泡蛋白沉积症合并奴卡菌感染，初行抗感染、抗病毒、抗炎等对症处理，后给予磺胺抗感染， GM-CSF皮下注射及雾化，支气管镜肺泡灌洗等治疗； 3. 症状：胸闷、活动后气促，伴咳嗽、呼吸困难； 4. 辅助检查：胸部CT：双肺弥漫性间质性改变，复查显示部分病灶呈「铺路石」样改变，以肺内中带明显，纵隔内未见明显肿大淋巴结；支气管镜灌洗液NGS：奴卡菌感染。 肺泡蛋白沉积症诊疗应注意以下几点： ·其临床表现无特异性，PAP患者的胸部HRCT特征性表现为磨玻璃样斑片状影，伴有小叶间隔增厚呈铺路石样改变，「地图征」为典型表现[1]。 ·PAP患者因为巨噬细胞清道夫功能受损，有约5%的患者合并机会性感染[2]：最常见的机会性感染部位是肺部，常见的病原体包括奴卡菌、非结核分支杆菌、真菌[3]。当影像学出现奴卡菌感染特点伴有弥漫间质性肺炎时，要考虑到PAP合并奴卡菌感染的可能 ·要重视支气管肺泡灌洗液检查结果 ·PAP的治疗目前尚无国际共识指南，治疗方案需要根据患者所患的PAP类型[3]、疾病的严重程度及基础疾病多方面决定：大容量肺灌洗术是目前主要治疗方式；GM-CSF主要用来治疗特发性PAP，增强巨噬细胞免疫功能，有利于PAP合并感染的控制[4]；他汀类药物治疗认为是一种针对未分类，无高胆固醇血症的PAP患者一种新的治疗方法，但使用他汀类药物的最佳剂量，使用时间尚无确切大样本研究[5]，在PAP中具体的药物作用机制也有待进一步研究[6]，终末期PAP可以考虑肺移植。此外，还有利妥昔单抗、干细胞等治疗方法探讨。有条件医院可以完善PAP分型，结合患者具体给予PAP具体治疗。 ·需注意，GM-CSF属炎症前细胞因子[7]，在巨噬细胞介导的动脉粥样硬化早期病变中起到重要作用[8,9]，在治疗PAP时仍需关注其副作用，治疗方式及疗程有待于进一步研究。 专家简介 王梅芳 博士，主任医师，教授；太和医院呼吸与危重医学科主任兼呼吸疾病研究所副所长；美国休斯敦大学访问学者；湖北医药学院硕士生导师；中国基层呼吸疾病防治联盟青年医师精英；荆楚时代女性榜——战疫玫瑰；中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委、介入微创呼吸分会常委、中国医师协会呼吸分会青年委员、湖北省医学会呼吸病学分会青委会委员、湖北省病理生理学会呼吸专业委员会基层呼吸联盟副主席及介入呼吸联盟委员、十堰市呼吸病学分会副主任委员；参与国家自然基金项目2项，获省教育厅重点、太和医院精准医学重点课题等6项课题； 获省科技进步二等及三等奖各一项。近3年SCI索引杂志论文10余篇。 郑燚 湖北省十堰市太和医院呼吸与危重症医学科主治医师 硕士研究生；十堰市医学会呼吸系疾病专业委员会委员; 十堰市变态反应学会会员。从事呼吸与危重症临床工作多年，擅长呼吸内科常见病的救治及慢阻肺，哮喘等病的诊疗。参与国家自然科学基金课题研究，以第一作者发表核心期刊论著两篇，发表SCI三篇。 参考文献 1. Ishii H, Trapnell BC, Tazawa R, Inoue Y, Akira M, Kogure Y, et al. Comparative study of high-resolution CT findings between autoimmune and secondary pulmonary alveolar proteinosis. Chest. 2009;136(5):1348-55. 2. Borie R, Danel C, Debray MP, Taille C, Dombret MC, Aubier M, et al. Pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir Rev. 2011;20(120):98-107. 3. Trapnell BC, Whitsett JA, Nakata K. Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med. 2003;349(26):2527-39. 4. L.B. Rosen, R.P. Nuno, F. Cristóvo, L.C. Fiske, R.A. Ressner, J.C. Hong, K.S. Gregg, T.L. Henry, K.J. Pak, K.L. Baumgarten, Nocardia-Induced Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor Is Neutralized by Autoantibodies in Disseminated/Extrapulmonary Nocardiosis, Clinical Infectious Diseases, (2015) 1017-1025. 5. H. Iftikhar, G.B. Nair, A. Kumar, Update on Diagnosis and Treatment of Adult Pulmonary Alveolar Proteinosis, Ther Clin Risk Manag, 17 (2021) 701-710. 6. T. Takano, K. Takeda, S. Nakamura, G. Akiyama, N. Ando, M. Komori, A case of autoimmune pulmonary alveolar proteinosis with severe respiratory failure treated with segmental lung lavage and oral statin therapy, Respir Med Case Rep, 38 (2022) 101684. 7. J.A. Hamilton, GM-CSF in inflammation, J Exp Med, 217 (2020). 8. S.N. Zhu, M. Chen, J. Jongstra-Bilen, M.I. Cybulsky, GM-CSF regulates intimal cell proliferation in nascent atherosclerotic lesions, J Exp Med, 206 (2009) 2141-2149. 9. I. Brocheriou, S. Maouche, H. Durand, V. Braunersreuther, G. Le Naour, A. Gratchev, F. Koskas, F. Mach, J. Kzhyshkowska, E. Ninio, Antagonistic regulation of macrophage phenotype by M-CSF and GM-CSF: implication in atherosclerosis, Atherosclerosis, 214 (2011) 316-324 * 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考 本文完 责编：Jerry |
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