【原】质子治疗联合免疫治疗的基本原理和潜在影响（三）：免疫质子联合治疗局限性、改善远端效应的措施

ProtonCN 2023-06-30 发布于北京

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发表在Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology上的一篇回顾总结了质子治疗和免疫治疗的组合方法和可行性的现有证据，然后强调了在临床上实际应用的新挑战，同时也提出了可信的解决方案。上两篇文章《质子治疗联合免疫治疗的基本原理和潜在影响（一）：放射和远端效应、肿瘤免疫抑制》及《质子治疗联合免疫治疗的基本原理和潜在影响（二）：免疫放射治疗的优势、局限性》中介绍了免疫治疗与放射治疗产生全身效应的机制、免疫放射治疗的优势及局限性。本文重点内容为免疫质子联合治疗局限性及改善远端效应的措施。联系质子中国小编(微信号：ProtonCN)可获取全文。

质子治疗有与传统放射治疗相同的肿瘤微环境效应，同时由于其特有的物理和放射生物学特性，很少有额外的影响。与光子相比，质子具有更高的传能线密度，这意味着每单位距离上沉积更多的能量，在激活免疫系统的同时造成更多的双链DNA损伤。质子的通用标准化RBE是1.1，实际值随束流深度而变化，并在布拉格峰之后非线性增加，这导致质子束流末端的RBE增加到1.6，几乎是光子的两倍，这可能是质子比光子免疫原性高的原因。

质子体内研究显示，与光子相比，质子对亚致死性损伤的恢复有更好的抑制作用。质子介导钙网蛋白转移至细胞表面，增加了交叉刺激和对细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的敏感性。肿瘤干细胞通常对放射引起的直接细胞溶解活性有抵抗力，但质子治疗上调钙网蛋白可增加癌细胞对放射的敏感。质子体外研究数据还显示，质子和光子治疗的黑色素瘤细胞存活率相似，但质子可以诱导细胞迁移的长期抑制，减少了远处转移的概率。质子治疗和碳离子治疗都在体外研究中被证明可以通过抑制基质金属蛋白酶-2和整合素aVb3降低肿瘤的侵袭性和血管生成，抑制人类纤维肉瘤细胞(HT 1080)的转移。质子治疗的类似抗转移特性在人类乳腺癌细胞和非小细胞肺癌体外小鼠实验中被证明。

文章还讨论了放射诱导的免疫抑制如何拮抗免疫刺激，导致放射的全身效应表现不一致。放射诱导的免疫抑制与人体免疫系统接受的放射剂量相关，其中最关键和直接受影响的是淋巴细胞和抗原呈递细胞。淋巴细胞是经放射后第一个受影响的细胞，淋巴细胞数量的减少(淋巴细胞减少症)与放射剂量、每分次剂量和受放射的体积相关。与最精确的光子调强放疗(IMRT)相比，质子笔形束扫描(调强质子治疗IMPT)可明显减少接受放射的整体剂量和暴露于放射的淋巴细胞数，从而减少放射引起的淋巴细胞减少症和免疫抑制。实体瘤研究表明，NSCLC患者IMPT中接受低剂量放射的肺部体积仅为5 Gy、10 Gy(分别为V5、V10)，与光子相比，质子治疗诱导的淋巴细胞减少症明显减少。对同一组NSCLC患者的治疗结果进行单变量分析发现，淋巴细胞最低值较高的患者有较好的总生存率(OS)，危险比为0.51，无严重事件生存率较高。同样，在一项比较IMPT与IMRT治疗食管癌的剂量学研究中，肺、肝和其他危及器官接受放射剂量的体积，IMPT明显降低。质子治疗的各种剂量学研究也能观察到类似结果，如乳腺癌、头颈部肿瘤和胸部肿瘤，正常组织接受放射剂量明显降低。所有临床结果都表明，与光子治疗相比，质子治疗引起的免疫抑制更少。上述临床前和临床工作都认为质子治疗有更大的免疫潜力，并表明质子治疗在联合治疗中使用时，可能比光子有更广泛的免疫性应用。如PACIFIC试验中，放化疗与辅助免疫治疗的联合治疗显示，Ⅲ期NSCLC患者的无疾病间隔期和OS明显改善，放疗为光子治疗。在同一队列的患者中，无论是标准组还是试验组，导致中止治疗和影响治疗结果的最常见的不良事件都是肺炎。durvalumab单抗组(试验组)的肺炎发生率较高，这可归因于光子治疗递送给肺部的整体剂量较高。与光子治疗和使用被动散射质子治疗相比，扫描质子治疗递送的整体剂量明显较少，这将减少放射引起的急性毒性。质子治疗免疫刺激多、免疫抑制少，将进一步增强免疫治疗的效果。

免疫质子联合治疗的局限性

免疫质子治疗能增强抗肿瘤T细胞的反应，并克服免疫耐受，其代价是重大的不良事件，预期毒性与皮肤、内分泌、胃肠道、肝脏和肾脏功能有关，也有可能涉及其他系统。现有的数据大多来自临床前研究，不能准确预测免疫治疗潜在的毒性。例如，小鼠研究并没有观测到淋巴细胞性垂体炎，而淋巴细胞性垂体炎是ipilimumab用于患者时常见的副作用。这是目前实施免疫质子治疗的关键限制。从正在进行的临床研究中收集的证据表明，在使用免疫检查点抑制剂时，放射是安全的。尽管免疫质子联合治疗会有毒性，但免疫制剂和质子治疗的毒性特征并不重叠。质子治疗由于改善了毒性，免疫原性更强，与光子治疗相比，在联合治疗中可能有更好的协同作用。免疫质子联合治疗的限制是质子治疗在全球范围内的普及性仍然有限，以及部分伦理方面的限制，这些情况导致无法进行随机对照试验。然而，质子治疗在全球范围内的普及性不断提高，以及免疫制剂在实体瘤中的使用不断增加，确实让免疫质子联合治疗的获益越来越明朗。

提高免疫质子联合治疗的远端效应的策略

除了质子治疗与免疫制剂结合外，还假设了其他策略改善联合治疗的效果，同时减少与联合治疗相关的毒性。这些策略可分为四种，即优化联合治疗、使用瘤内治疗、使用纳米粒子和智能放疗生物材料。这些策略将促进肿瘤特异性CD8+T细胞的交叉刺激，激活T细胞免疫效应功能(通过预处理)，并扭转肿瘤微环境普遍存在的免疫抑制现象。表2总结了每种策略的潜在好处、局限性和预期的不良事件。上述策略都在各种试验中进行评估，这些试验的结果将在不久的将来回答关于这些综合治疗的成本效益等问题。

表2.提高联合治疗效果的策略

结论

目前，免疫检查点阻断(ICB)和联合治疗(放疗+ICB)取得了积极的成果。质子治疗和免疫治疗组合在未来几年可能扩大肿瘤学的治疗选择，免疫治疗可以增强放疗效果，治疗局部病灶和远处转移。由于90%的癌症相关病死率和发病率由转移引起，因此提高远端效应有可能大大改善治疗。目前在克服癌症免疫抑制和平衡剂量限制性毒性方面存在一些挑战，但正在进行的试验在跨学科研究智能放射治疗生物材料和免疫治疗给药方法，为解决这些问题提供了思路。设计和进行免疫质子治疗的随机对照试验有明显的推动效果。在研究和实施方面，改善远端效应可能有助于改善免疫质子治疗的获益，并制定有效的免疫监测策略，特别是那些与临床终点密切相关的策略。(质子中国编译报道)

参考文献：Gaikwad U, Bajpai J, Jalali R. Combinatorial approach of immuno-proton therapy in cancer: Rationale and potential impact. Asia Pac J Clin Oncol. 2023 May 16.