【原】郑州大学张恩/秦上尚和南佛罗里达蔡健峰JMC封面：以芳香核为linker的二氨基酸抗菌肽模拟物的发展

导语

2023年6月22日，郑州大学张恩副教授和南佛罗里达大学蔡健峰教授合作在国际药物化学知名期刊 Journal of Medicinal Chemistry（IF：8.039，中科院医学I区，Top期刊）上在线发表了最新研究成果“Development of aromatic-linked diamino acid antimicrobial peptide mimics with low hemolytic toxicity and excellent activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)”（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01583）。郑州大学研究生孔洪涛和秦上尚副教授为共同第一作者，张恩副教授和蔡健峰教授为文章的通迅作者。该文章被选为该期刊2023年66卷12期的封面文章（图1）。

图1（来源：J. Med. Chem.）

在过去的几十年里，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的流行严重威胁到临床抗感染治疗。因此迫切需要新的抗菌药物和策略来治疗MRSA感染。抗菌肽（Antimicrobial Peptide，AMPs）作为潜在的抗生素替代品，其表现出高效、广泛的生物活性和不容易引起耐药的特点。但是由于抗菌肽的合成成本高以及体内活性低，限制了其应用。根据抗菌肽阳离子和两亲性结构特性，设计出的小分子抗菌肽模拟物可以克服抗菌肽的缺点，并保留抗菌肽高活性和不易耐药的优点。

基于前期研究成果，课题组设计合成了一系列以不同芳香核为linker的二氨基酸抗菌肽模拟物，并发现结构中两个带正电荷氨基酸基团的距离远近可以显著影响化合物的毒性。

前沿科研成果

在本研究中，作者合成了一系列以不同芳香核为linker的二氨基酸抗菌肽模拟物，研究了不同芳香核、不同氨基酸和不同长度烷基链对化合物抗菌活性和毒性的影响（图2和3）。之后测定了43个化合物对金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度（MIC），以及对绵羊血细胞的溶血毒性（HC50）。该系列中的一些化合物表现出良好的抗菌活性和低溶血毒性。进一步通过比较选择性指数（SI，HC50/MIC），获得苗头化合物8j。

图2 从化合物4a-4y的结构（来源：J. Med. Chem.）

图3 化合物8a-8r的结构（来源：J. Med. Chem.）

体内和体外抗菌活性评价表明，化合物8j具有很好的抗MRSA活性，且其抗菌能力与万古霉素相似。同时8j保留了抗菌肽快速杀菌和不易诱导细菌耐药等优点。抗菌机制研究发现8j可以作用于细菌细胞膜上的磷脂酰甘油（PG）破坏细胞膜。同时内源性ROS的积累也在8j的抗菌作用中发挥了重要作用（图4）。此外，转录组分析的结果与机制研究的结果一致，其中PG相关的磷脂酰甘油赖氨酰转移酶显著上调，ROS相关的超氧化物歧化酶下调。

图4 抗菌机制示意图（来源：J. Med. Chem.）

总结

在这项研究中，为了开发新型抗菌药物治疗MRSA感染，研究团队设计合成了一系列以芳香核为linker的二氨基酸抗菌肽模拟物。构效研究表明，两个带正电荷氨基酸基团的距离可以显著影响化合物的毒性，距离越近，毒性越低。其中化合物8j表现出高抗菌活性（MIC = 0.5–2 μg/mL）和低溶血毒性（HC50 > 1000 μg/mL），同时8j也具有快速杀菌能力和不易诱导细菌产生耐药的优点。抗菌机制研究表明，化合物8j可以作用于磷脂酰甘油，并诱导内源性ROS的积累，从而破坏细菌膜。最重要的是，8j在小鼠MRSA皮下感染模型中表现了良好的杀菌能力。这些结果表明，8j具有成为抗菌药物的潜力。

本研究得到了国家自然科学基金（No. 21702190）、河南省科技厅（No. 222102310010）和郑州大学（JSZLQY2021082）的资助。

教授简介

秦上尚副教授，2012年博士毕业于中国农业大学，导师沈建忠院士，同年入职郑州大学。现任郑州大学药学院微生物生化药学系副教授，硕士生导师。河南省高校青年骨干教师，郑州大学青年拔尖人才。主持国家自然科学基金2项，获河南省科学技术进步奖二等奖1项。近五年以第一或通讯作者（含共同）在Acta Pharm Sin B.等期刊发表中科院一区论文18篇，授权专利2项，担任Front Microbiol.期刊副主编。

研究兴趣：1）细菌抗生素耐药性的形成与传播机制；2）抗耐药菌新药研发；3）耐药菌诊疗新策略和技术开发。

张恩副教授，2004年本科毕业于兰州大学，2009年获兰州大学有机化学专业理学博士学位，导师涂永强院士；2010年至今在郑州大学药学院工作；2019-2020在美国南佛罗里达大学访问学习。工作以来主持国家自然科学基金项目2项，中国博士后基金及教育部项目5项，河南省教育厅项目2项，科技厅项目2项，郑州大学引进人才科研启动资金1项；横向项目5项。以第一作者或通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、J. Med. Chem.等国内外 SCI 期刊发表论文26 篇, Chem. Sci.、Adv. Sci.等杂志审稿人；第一发明人授权发明专利 12项。

研究领域：1）抗菌肽小分子模拟物；2）金属beta内酰胺酶抑制剂

蔡健峰教授现任南佛罗里达大学化学系教授，终身教授。他在南京大学获得化学学士和硕士学位，在圣路易斯华盛顿大学（Washington University in St. Louis）获得生物有机化学博士学位，之后师从耶鲁大学（Yale University）化学系的Andrew D. Hamilton 教授做博士后。2009年起在南佛罗里达大学开始独立研究。他的课题组专注于拟肽合成和他们在生物医药上的应用。

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