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今日围产联合《中国实用妇科与产科杂志》微信平台 共同发布 本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》 2023年6月 第39卷 第6期 作者姓名：郑芳慧，张 阳，邹 丽 通讯作者：邹丽 作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科 基金项目：国家自然科学基金（81873844） 近年来，高龄肥胖女性的数量不断增长，其孕期易发生妊娠期代谢性疾病，再次妊娠可使代谢性疾病的发生率进一步升高，危害母儿的生命健康。因此，加强高龄肥胖女性再次妊娠代谢性疾病的预防和管理十分重要。本文主要从妊娠期代谢性疾病的定义、高龄肥胖再次妊娠代谢性疾病的发病机制、高龄肥胖与妊娠期代谢性疾病的相关性、预防和管理方面进行梳理和阐述。 妊娠期代谢性疾病是指与妊娠代谢异常密切相关的疾病，包括妊娠期高血压疾病（hypertension disorders of pregnancy，HDP）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期代谢综合征（gestational metabolic syndrome，GMS）和妊娠期超重/肥胖（gestational overweight/obesity）等在内的一组疾病。其中GMS是指妊娠期间发生的一种特殊的代谢综合征类型，具有孕前超重或肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常、血压升高等多种代谢异常聚集，导致不良妊娠结局和远期母子心血管代谢风险的一组综合征［1］。 正常妊娠过程中，孕妇对葡萄糖的需求量随着妊娠的进程不断增加，胰岛素的分泌会相对不足，这是生理性的胰岛素抵抗，以便母体更好地将葡萄糖转运给胎儿以满足其生长发育的需求［2］。多数女性在分娩后，胰岛素敏感性会得到改善并恢复到正常糖耐量，但细微的糖代谢缺陷仍然存在［3］。此外，由于妊娠期糖代谢的特点和改变，易发生GDM等代谢性疾病；而当存在高龄、肥胖等高危因素时，妊娠期代谢性疾病的发生率显著增高［4-11］。 大多妊娠期代谢性疾病具有相同或相似的病理生理机制，如代谢异常、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和氧化应激等。 2.1 高龄与妊娠期代谢性疾病的关系 随着女性年龄的增长，机体各器官系统功能逐渐衰退，代谢能力一步步下降。一方面机体代谢酶与激素水平呈现退行性改变，血糖调节能力逐渐下降，故高龄妊娠女性更易发生糖代谢紊乱；另一方面，脂蛋白酶活性减退、低密度脂蛋白分解代谢减弱，脂肪增长明显，因此高龄妊娠妇女更易发生超重/肥胖［12］。 2.2 妊娠期肥胖与代谢性疾病的关系 肥胖人群呈现慢性、低度、持续性的炎症状态，脂肪组织炎性介质表达增加，脂肪组织中的炎性因子主要源于M1型巨噬细胞的分泌，M1型巨噬细胞通过分泌MCP-1募集更多的巨噬细胞，进而可通过活化核因子-κB（NF-κB）和JNK通路，产生更多炎性因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6等［13］。炎性因子可通过抑制胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化，并进一步使IRS1/PI3K/Akt信号通路受到抑制，从而直接抑制胰岛素信号传导；另外，炎性因子还可通过降低过氧化物酶增殖剂激活受体-γ（PPAR-γ）的表达，间接抑制胰岛素信号通路，使胰岛素敏感性降低［14］。 2.3 再次妊娠与代谢性疾病的关系 有研究表明，初次妊娠为正常妊娠的女性再次妊娠时，母体子宫蜕膜可产生保护性自然杀伤细胞，进而分泌更高水平的血管内皮生长因子-α和干扰素-γ，增强胎盘床的重塑，改善后续妊娠结局。当初次妊娠合并妊娠并发症的女性再次妊娠时，会削弱保护性免疫细胞的生成，增加妊娠并发症复发的风险［15-16］。GDM女性再次妊娠时，信号分子之一胰岛素受体底物1（IRS1）水平降低及IRβ自磷酸化水平降低，导致胰岛素敏感性进一步降低［17］，这可能导致发生妊娠期代谢性疾病的风险增加。 因此，高龄与肥胖均为妊娠期代谢性疾病的高危因素，且两者之间可能相互影响，从而损伤机体的代谢稳态。进一步地，当高龄肥胖妇女再次妊娠时，前次妊娠造成机体代谢的损伤缺陷可能更易发生代谢紊乱，从而介导妊娠期代谢性疾病的复发。 3.1 高龄妊娠与妊娠期代谢性疾病 目前我国将高龄孕妇的年龄定义为≥35岁。近年来，“三孩”政策的放开，使得高龄孕妇的比例不断升高。国内外多项研究明确指出，高龄是发生不良妊娠结局的独立危险因素，可导致HDP、GDM、流产、早产、胎儿窘迫及新生儿死亡等的发生率增高；且随着年龄的增加，HDP、GDM的发生率会不断增高［5-10］。 另外，国内外研究指出，产次也是影响妊娠结局的重要因素，高龄初产妇发生子痫/子痫前期、GDM、胎膜早破、小于胎龄儿等不良妊娠结局的风险高于高龄经产妇；而在经产妇中，随着产次的增加，不良妊娠结局发生的风险也增高［18-21］。 3.2 妊娠期肥胖与妊娠期代谢性疾病 国内外主要根据体重指数（BMI）来衡量是否达到肥胖标准，目前我国的肥胖诊断标准为：18.5≤BMI＜23.9为体重正常，24≤BMI＜27.9为超重，BMI≥28为肥胖［22］。随着社会经济的发展及人们生活水平的提高，达到肥胖标准的人数逐渐增加。而孕前肥胖女性可能存在糖类、脂类代谢紊乱，可增高发生HDP、GDM、巨大儿和大于胎龄儿的风险。孕前女性BMI是反映妊娠期糖代谢异常、脂代谢异常、血压升高等的重要指标［4，11］。 肥胖不仅可增加妊娠期和分娩期并发症的发生风险，而且对母婴远期结局也会产生严重影响。超重或肥胖女性产后容易发生体重滞留或体重进一步增加、向心性脂肪组织增多，使超重或肥胖女性远期发生2型糖尿病、高血压、心血管系统疾病等代谢性疾病的风险增加［23］。另外有研究发现，母体肥胖的子代患肥胖、高血压、血脂异常和葡萄糖耐受不良等代谢综合征的风险增加，且出生时为大于胎龄儿并暴露于糖尿病或肥胖母体宫内环境的子代患上述代谢综合征的风险增加约2倍［24］。 3.3 再次妊娠与妊娠期代谢性疾病 前次妊娠合并妊娠并发症的女性，再次妊娠时妊娠并发症的发生风险增加。当前次妊娠合并代谢性疾病（如HDP、GDM）的女性再次妊娠合并高龄、高BMI、再次妊娠间隔时间长等因素时，其发生不良妊娠结局及母儿远期心血管疾病、肥胖、代谢性疾病等不良结局的概率升高［25-29］。 近期，一项包含18个研究中心的回顾性队列研究显示，无GDM病史的女性再次妊娠时，高龄、初次妊娠为巨大儿、初次妊娠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）血糖值和体重增加量是再次妊娠时发生GDM的独立危险因素［30］，提示高龄肥胖妇女再次妊娠时发生GDM等妊娠期代谢性疾病的风险可能升高。 随着我国“三孩”政策的开放及经济水平的提高，高龄肥胖再次妊娠的女性逐渐增加。高龄肥胖与生育能力下降及GDM、子痫前期、早产、感染和产后出血等的风险增加有关。当再次妊娠时，妊娠并发症及母儿远期不良结局的风险增加，故加强再次妊娠时妊娠期代谢性疾病的预防和管理刻不容缓。以下从孕前预防、孕期干预与管理、产后管理3个方面进行阐述。 4.1 孕前预防 由于许多与孕产妇肥胖相关的妊娠生理及病理变化是从妊娠早期就开始存在的，因此在受孕前减少孕产妇肥胖的发生是减轻与孕产妇肥胖相关的健康负担及危害的关键。一项回顾性队列研究指出，女性经过减重手术后再妊娠，发生子痫前期、GDM或空腹血糖受损以及大于胎龄儿的风险下降［31］。对于孕妇本身而言，有研究结果表明，与没有减重手术史的术前BMI匹配的孕妇相比，既往接受过减重手术的女性其心血管适应能力更好［32］。另外有报道指出，孕前行减重手术的肥胖女性有许多妊娠结局益处，如可降低子痫前期、GDM、绒毛膜羊膜炎、大于胎龄儿、巨大儿的发生率及降低剖宫产率；然而要注意的是，需密切监测在妊娠前接受过减重手术的女性，以降低小于胎龄儿和产后出血的风险［33-34］。 产前咨询时，应特别注意有子痫前期、GDM等妊娠并发症及胎盘早剥、胎死宫内等不良妊娠结局病史的孕妇，孕前严格控制血糖、血压等。 4.2 孕期干预与管理 对于已经妊娠的高龄肥胖女性，应努力改善妊娠期的管理，特别是血糖、血压、血脂等的管理，做到早发现、早处理。（1）妊娠期体重增加是GDM、子痫前期等妊娠期代谢性疾病的复发的危险因素，妊娠期控制体重可减少再次妊娠时代谢性疾病的复发［35］。（2）孕期坚持每天有氧锻炼，尽早行OGTT，建议在早、中、晚孕期各行糖尿病筛查试验，糖耐量试验阳性者严格控制血糖，阴性者在中、晚孕期复查；高龄孕妇坚持每日服用维生素C、维生素E；肥胖孕妇无论是否患GDM，都遵循糖尿病饮食等孕期干预措施可明显降低高龄肥胖孕妇的GDM、HDP等妊娠并发症及难产、流产、产后出血等不良妊娠结局的发生率［36］。（3）二甲双胍及阿司匹林药物治疗也多用于降低GDM、HDP的发生率。有研究报道，二甲双胍可降低肥胖女性妊娠期高血压的发生率［37］。另外，HDP诊治指南推荐，对存在高龄、肥胖等子痫前期复发风险的孕妇，孕12~16周可开始服用小剂量阿司匹林（50~150mg/d），并可预防性应用至26~28孕周［38］。（4）生活方式干预（主要包括饮食调整、体力活动和自我监测血糖浓度）被认为是GDM的一线干预及主要治疗策略［39-40］。有研究报道，孕期接受过生活方式干预的产妇，其产后患抑郁症的概率较低，更容易达到产后标准体重目标；且接受生活方式干预与发生大于胎龄儿和新生儿肥胖的风险降低有关［41］。关于GDM、HDP，一项Meta分析报道，仅运动干预即可有效降低GDM、HDP、子痫前期的发生率。（5）最近基于网络的干预措施被认为是一种很有前途的GDM管理措施。基于网络的干预措施是指使用联网设备提供的具有特定健康目标的治疗计划，有助于在孕妇和医疗保健提供者之间形成闭环，提高医疗服务的可及性、连续性和效率［42］。 4.3 产后管理 除了孕前和妊娠期的管理，产后是预防肥胖孕妇母儿远期并发症的重要时段，是阻断“肥胖-妊娠-慢性病”循环的关键时段。产后需定期、规律地评估肥胖产妇的体重及血糖、血压、血脂等健康指标，并继续实施生活方式干预，进一步加强母儿身体健康素质，降低母儿远期2型糖尿病、高血压、代谢综合征及心血管疾病等慢性病的发生率。 随着高龄妊娠、妊娠期肥胖的女性不断增加，高龄肥胖女性首次妊娠时，更易发生妊娠期代谢性疾病，产后亦不能完全恢复，会遗留代谢损伤及缺陷，导致再次妊娠时代谢性疾病的发生风险更高。因此，对高龄肥胖女性再次妊娠的预防及管理十分重要：孕前应严格控制血糖、血压，采取减轻体重措施；孕期采取生活方式干预及控制血糖、血压；产后继续强化健康生活方式及体重管理［43-45］。对于妊娠期代谢性疾病而言，有研究指出，代谢组学是研究妊娠期代谢性疾病的重要工具，未来通过代谢组学揭示疾病间的内在联系和发病机制，可能有利于实现妊娠期代谢性疾病的早期诊断与治疗［46］。 |
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