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CK：近期更新近年在糖尿病分类领域中具有争议的“成人起病自身免疫糖尿病”，临床实践中，此类患者并非少见；本次内容所涉及和参考的本公众号内权威文献内容包括： 成人起病自身免疫性(AOA/ Adult-onset autoimmune)糖尿病的病理生理学始于免疫变化，其后是血糖异常和显性疾病。当AOA糖尿病与胰岛素分泌严重丧失相关时，可作为典型的1型糖尿病发生。但更常见的情况是诊断为成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults），这是一种进展缓慢、发病晚、不需要胰岛素的长期疾病，常被误诊为2型糖尿病。由于其临床表现差异显著，免疫标志物往往缺乏特异性，因此很难对每个病例进行特殊分类，尤其是在诊断时不需要胰岛素治疗的情况下。AOA糖尿病的适当诊治旨在预防并发症，提高生活质量和预期寿命。为了实现这些目标，应关注生活方式因素，并辅之以适合每个个体临床情况的药物治疗。鉴于疾病异质性，为AOA糖尿病选择正确的治疗方法具有挑战性。检验自身免疫性糖尿病改善治疗的大多数试验是在儿童期发病的人群中进行的，而糖尿病非胰岛素治疗主要是在2型糖尿病的较大人群中进行的。需要对AOA糖尿病的治疗药物进行更多的随机对照试验。
10.1038/s41572-022-00390-6
概述糖尿病是一种以高血糖为特征的疾病。在以往的分类中，当疾病与胰岛素分泌严重丧失相关时，可称为胰岛素依赖型，因为受影响的个体需要胰岛素治疗才能存活。相反，如果疾病是由不太严重的胰岛素缺乏引起的，则受影响的患者不依赖胰岛素。此种胰岛素依赖性的讨论在自身免疫相关糖尿病的临床实践中可能是有价值的。糖尿病中，存在某些免疫特征的疾病形式，例如外周血胰岛特异性自身抗体，被分类为自身免疫性糖尿病，即1型糖尿病(T1DM)，或更准确地说，1A型糖尿病，以将其与特发性1B型糖尿病区分【Diabetes Care 45 (Suppl. 1), S17–S38 (2021)】。广义而言，儿童期出现的个体通常为胰岛素依赖型T1DM，但也可能受单基因糖尿病/MODY或甚至2型糖尿病/T2DM的影响。相反，成年患者通常非胰岛素依赖型T2DM，但成人自身免疫性(AOA)糖尿病病例实际上也很常见。已有建议成人起病的糖尿病包括五种不同的表型组，其中伴有胰岛特异性自身抗体的表型被归为严重自身免疫性糖尿病(SAID/ severe autoimmune diabetes)【Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018)】。需要胰岛素治疗的严重胰岛素缺乏与可通过其他方法治疗的较中度胰岛素缺乏之间的区别并不总是明确的，尤其是在成人发生的糖尿病中【Diabetes Care 44, 2449–2456 (2021)；关于AOA糖尿病发病机制、特征、临床和心理社会影响以及管理的最新权威综述；中文译文可见公众号内链接：临床难题 l 2021成人起病1型糖尿病:当前认知和挑战**】。围绕成人起病糖尿病的许多问题涉及T1DM和T2DM之间在发病年龄、血糖水平和胰岛素缺乏方面的关系，缺乏明确界定这些主要类型糖尿病的界限(图1)。例如，尽管大多数儿童期发病的糖尿病病例为自身免疫性糖尿病，但从实际数量（绝对数量）上，大多数自身免疫性糖尿病病例发生在成年期。由于β细胞破坏率具有高度可变性，可能是由于遗传因素的不同存在和个体自身免疫过程的不同严重性，因此AOA糖尿病比年轻起病的自身免疫糖尿病异质性更大【Diabetes Care 43, 418–425 (2020)】。在成人起病的自身免疫性(AOA)糖尿病患者中，典型胰岛素依赖型1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)的临床和致病特征经常重叠，因此很难区分这两种类型的糖尿病。在这方面，大多数AOA糖尿病患者在诊断时不需要胰岛素，通常被定义为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA/ latent autoimmune diabetes in adults)。LADA的几个特征介于经典T1DM和T2DM之间，例如：. 相关合并症(如肥胖、血脂异常和高血压)的患病率。此外，LADA具有临床和病原学异质性；出现高谷氨酸脱羧酶血清自身抗体(GADA)浓度和/或多胰岛自身抗体(AABs/ autoantibodies)的患者与典型T1DM患者相似，而出现低GADA浓度和/或单胰岛AABs的患者与T2DM患者相似。值得注意的是，也可在成年期诊断的 MODY未包括在此图内，因为它最常发生在年轻时，其本身是一组具有单基因病因的异质性糖尿病亚型，临床特征不同。流行病学研究强调，大多数AOA糖尿病患者在诊断时不需要胰岛素治疗【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)：来自大型欧洲行动-LADA队列的报告指出了LADA和T2DM相关临床表型之间的主要重叠；PLoS ONE 10, e0131837 (2015)】，并且这些患者通常被定义为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)。2022年，LADA（终于）被纳入美国糖尿病协会(ADA)提出的糖尿病分类中的T1DM类别，但该术语保留其自身特性，被定义为日常临床实践中常见且可接受的术语，提高了对有进展为需要胰岛素治疗风险的个体的认识；这一点，我在译文的注释中已有简要说明，但LADA归类于T1DM可能会让很多非胰岛素药物适应证和医保支付出现问题（具体中文译文和注释可见公众号内链接：指南共识 l 糖尿病的分类和诊断(全文) l 2022ADA糖尿病诊治标准**），这一点在后文中还会有提及。由于AOA糖尿病的大多数研究都提到了“LADA患者”，因此在适当的情况下，本文保留术语LADA。介于两种主要类型糖尿病(即T1DM和T2DM)之间的此类情况的临床意义，以及临床实践中应如何治疗，是固有难题。 本文讨论AOA糖尿病的流行病学、发病机制、临床表现、诊断和治疗，为目前对AOA糖尿病(常被误诊)理解提供视角，并对其未来的优先事项提出建议。
流行病学
患病率和发病率T1DM和T2DM的患病率一直在增加，国际糖尿病联盟(IDF)统计2021年全球有超过5亿的糖尿病患者【IDF. IDF Diabetes Atlas 10th edn】。T1DM的全球患病率为~0.1%8【IDF. IDF Diabetes Atlas 10th edn】；考虑到仅纳入经典的胰岛素依赖型T1DM病例，且患有自身免疫性糖尿病且在诊断时不需要胰岛素的成人(即，患有LADA的成人)可能最初被错误分类为T2DM，这可能是显著低估的值。与特征明确的儿童起病T1DM的流行病学相反，AOA糖尿病的发病率和患病率数据很少。此外，仅有少数可用数据来自人群水平的研究，且这些数据往往受到小样本量的限制，并因T1DM和T2DM之间的高误分类风险而存在偏差【BMC Public Health 15, 255 (2015)】。尽管如此，目前的预测表明，大多数新的自身免疫性糖尿病病例是在成年期诊断的【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)；Diabetes Care 45, 994–1006 (2022)】。中国的一项研究估计，诊断时年龄> 20岁的成人占所有新T1DM病例的65%，中国可能有超过600万这样的病例【Diabetes Obes. Metab. 2, 893–902 (2019)】。总体而言，欧洲(尤其是北欧国家)成人起病的T1DM发病率高于亚洲或非洲，且男性中T1DM的患病率高于女性。考虑到北欧高风险疾病变异体的频率增加，这些差异可能部分是遗传的。然而，T1DM在国家内分布的异质性和来自移民研究的数据表明，非遗传因素，包括与工业化相关的因素，如污染和过度拥挤，可能有一定作用【Diabetologia 63, 964–976 (2020).】。在欧洲成人起病糖尿病队列中进行的一项研究表明，不需要胰岛素的T1DM(即LADA)可能比依赖胰岛素的T1DM的患病率高三倍:这些患者中有9.7%为自身免疫性糖尿病，其中大多数(比值比3.3)最初是非胰岛素依赖型【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)】。流行病学研究表明，在初步诊断为T2DM的人群外周血中可发现自身免疫性糖尿病标志物胰岛特异性自身抗体【Diabetes Care 36, 908–913 (2013)；Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 361–369 (2018)；PLoS ONE 10, e0131837 (2015)】。这些被重新分类为LADA的个体占T2DM总人口的2-11%，其频率因地区而异(图2)。横断面研究表明，临床诊断为2型糖尿病的成人胰岛特异性自身抗体(主要是谷氨酸脱羧酶/GAD血清自身抗体)检测呈阳性的比例存在地理差异。值得注意的是，这些发现可能是由于研究之间的方法学差异，如自身抗体检测时的疾病持续时间或用于自身抗体测量的分析。a. 在样本量< 500名参与者的小型研究中报告的频率。有两个因素限制可用的流行病学数据。首先，推测出现糖尿病酮症酸中毒的患者(BOX 1)有T1DM者可能高达50%，且尤其可发生在成人起病病例中【BMJ Open 5, e009088 (2015)；Diabetologia 62, 1167–1172 (2019)】。其次，T1DM免疫标志物缺乏特异性。例如，在T1DM的可能性为~10%的成人型糖尿病队列中，使用特异性为99%的谷氨酸脱羧酶(GAD)血清自身抗体(GADA)检测分析，会有一定的假阳性率【Diabetes Care 44, 1243–1251 (2021)：此文为更好的分类提供了有力的论据，有助于改善成人糖尿病患者的预后和治疗分配】。测定越特异，假阳性率越低，并且各种方法已经试图通过修饰抗原(例如，GAD N-末端截短)或使用高亲和力测定(例如，电化学发光和桥接型酶联免疫吸附测定/ELISA)来降低该假阳性率【Diabetologia 64, 2052–2060 (2021)；J. Diabetes Investig. 10, 990–996 (2019)；J. Diabetes Investig. 11, 1507–1510 (2020)】。临床医生应意识到这些问题，需要额外的生物标志物对病例进行分类(另见“分类和诊断”部分)。在这方面，其他器官自身免疫性疾病的存在可能有助于确定糖尿病患者是否更有可能出现胰腺自身免疫。特别是，器官特异性内分泌自身免疫(如甲状腺或肾上腺自身免疫)和其他自身免疫性疾病(如腹腔疾病或自身免疫性胃炎)在T1DM中的发生频率高于在T2DM【Autoimmun. Rev. 8, 687–691 (2009)】，这也已在LADA得到证实【J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 3759–3765 (2012)】。
BOX 1 糖尿病酮症酸中毒糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一种可预防的危及生命的糖尿病急性并发症，可发生在绝对或相对胰岛素缺乏的情况下【Nat. Rev. Dis. Primers 6, 40 (2020)】。成人自身免疫性(AOA)糖尿病患者中β细胞丢失的不同程度，转化为成人典型1型糖尿病发作(DKA高风险)和成人潜伏性自身免疫性糖尿病(LADA)患者之间的各种DKA风险【Diabetes Care 42, e34–e36 (2019)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 98, 3411–3419 (2013)】，LADA通过保留一定量的内源性胰岛素分泌而部分地免受DKA的影响。尽管如此，患者和医生都应意识到AOA糖尿病发生DKA的风险高于2型糖尿病，并应准备好识别和解决DKA风险因素。尽管对成年人的研究少于年轻人，但风险因素也可包括【Diabetes Care 42, e34–e36 (2019)；Diabetes Care 44, 2589–2625 (2021)】:
然而，总体而言，DKA的风险随着起病年龄的增大而降低【BMJ Open 7, e016587 (2017)】。
LADA的风险因素约有一半可遗传的儿童期起病T1DM归因于HLA等位基因变异，但在成人起病病例中，这种遗传率要低得多，双胞胎符合率更低，高危HLA II类基因型更低，HLA I类风险更低，保护性HLA等位基因频率更高【Diabetes Care 42, 1414–1421 (2019)】。因此，尽管在成人起病的T1DM中已经开发了遗传风险评分来帮助区分T1DM和T2DM【Diabetes Care 39, 337–344 (2016)】，改变和降低的遗传风险尚未显示出具有预测性【BMC Med. 15, 88 (2017)】。因此，在这种情况下，遗传风险评分在临床实践中没有得到广泛应用。在几代人的稳定人群中，遗传易感性保持相对恒定，但T1DM和T2DM的发病率大幅增加。言下之意，非遗传因素可能对两种形式的糖尿病都是共同的【Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)；Diabetologia 61, 1333–1343 (2018)】。挪威的一项研究表明，糖尿病家族史是LADA的一个重要危险因素【Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)】。LADA表现与体重增加、缺乏运动、吸烟和低出生体重随后为成人超重等有关，与T2DM发展的风险因素相似。值得注意的是，超重风险在有糖尿病家族史的个体中最为突出【Diabetes Metab. 43, 536–542 (2017)；Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)/ 此文报告来自瑞典的基于人群的研究表明，健康的生活方式，尤其是健康的体重，正在降低LADA的风险，包括那些有糖尿病家族史和/或高危HLA基因型的患者 】。代谢综合征代表的是胰岛素不敏感和超重，可在约85%的T2DM患者和约40%的成人T1DM患者中发现【Diabetes Obes. Metab. 22, 1009–1013 (2020)】。儿童肥胖与糖尿病风险之间的潜在联系可能反映了维持葡萄糖稳态和葡萄糖分布的胰岛素分泌网络的压力，并且可能部分是遗传性的，甚至对于T1DM也是如此，因为儿童肥胖遗传变异与T1DM风险呈正相关且因果相关【PLoS Med. 14, e1002362 (2017)】。还观察到通过食用脂肪鱼和小量饮酒对自身免疫过程的潜在有益作用【Diabetes Metab. 43, 536–542(2017)；Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)】、以及加工过的红肉与LADA的风险增加相关，而未加工的红肉未发现相关【Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)；Curr. Diabetes Rev. 15, 178–187 (2019)；Eur. J. Endocrinol. 175, 605–614 (2016)；Eur. J. Nutr. 60, 769–779 (2021)；Eur. J. Endocrinol. 171, 535–543 (2014)】。此外，在一项研究中，发现健康的生活方式(BMI< 25 kg/ m²，中-重度体力活动，健康饮食，不吸烟，适量饮酒)对LADA发生风险以及T2DM表现可能有积极影响；BMI< 25 kg/m对LADA和T2DM的风险降低幅度最大【Diabetes Res. Clin. Pract. 174, 108760 (2021)】。这些重要的观察结果可能为未来介入试验的预防措施提供潜在指导。
慢性疾病和常见病会有大量的临床研究证据，临床决策应尽量利用有价值、高强度的证据。一个好的指南或者共识，会按照一定的标准汇聚证据，会有多个该领域内的专家共同讨论，这样会极大的避免个人经验中的偏见，得到相对客观的、更有利于患者的诊治方案。结合指南或共识的个人诊治经验可能更有效。
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