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近期，海德堡大学的Wilhelm Kriz团队在Nephrol Dial Transplant上发表了一篇关于糖尿病肾病（diabetic nephropathy DN ）病理学进展综述，该文总结了人类DN从上世纪上半叶开始到现在的组织病理学研究，重点介绍了一些尚未得到足够重视的病理现象，重新审视DN的病理形态有助于掌握其病理生理学，并为其预防和治疗发展提供新的概念。该文重点描述了DN肾单位丢失的病理形态学发生过程，其一为肾小球基底膜（GBM）增厚的逆转能力丧失，其二为肾小球毛细血管袢对血浆蛋白成分的通透性增加。文章从GBM和系膜、足细胞、内皮细胞和毛细血管袢、小管间质损害四个方面具体展开了阐述，并就组织形态学和药物治疗选择提出了自己的见解。  PART ONE 图1 系膜内基质堆积 A-C:透射电镜显示GBM如何融入系膜区，⭐为增厚GBM折叠形成的狭窄区域。D-F 为GBM融入的可能顺序。黄色为GBM，粉红色为足细胞，绿色为系膜细胞，红色为毛细血管。  图2 左：免疫荧光鉴定系膜区基质增加的来源，右：基质堆积过程 A图：系膜区绿色荧光为IV型胶原α5链，红色荧光为synaptopodin。箭头所示为GBM折叠形成的狭窄区域内挛缩的足细胞，足细胞部分被IV型胶原α5链包绕。B图：绿色荧光为IV型胶原α1链，红色荧光为synaptopodin，星号部分为系膜区可见的GBM成分。C图：原位杂交显示IV型胶原α1链（红色）和CD31（绿色）共定位。D图为健康肾小球，D1图可见DN基底膜聚糖在血管袢和系膜区阳性表达。E图：黄色标记为基底膜和壁层基底膜（PBM），箭头所示两者之间的过渡区域位于肾小球边界之外且无足细胞分布，红点为出球小动脉，箭头为部分传出血管，结构类似于球旁器，也就是通常描述的节段性硬化。F图：血管极的血管及临近肾小管周的血管。G图：箭头所示为扭曲的足细胞。H图：箭头所示为硬化部分内存在的部分透明样区域，此区域无足细胞成分存在。  图3 袢粘连形成及硬化病变的扩展 A到D图为动态演变过程。A图：正常情况，足细胞（蓝色）、GBM（紫色）、PECs（绿色）、PBM（棕色）。B图：袢的局部扩张导致足细胞与PECs接触。C图：足细胞与PECs的连接导致双上皮层出现间隙，随后在GBM中出现间隙。缺乏GBM的肾小球毛细血管将渗出物输送到壁层上皮与其基底膜(PBM)之间，进而产生新的基底膜(淡棕色虚线)。D图：渗出物在BC内沿肾小球球周扩散，并通过肾小球-肾小管交界处，构成肾小管基底膜(TBM)。E图：由于基质堆积，移位的灌注毛细血管(星号)导致足细胞与壁层上皮粘连(箭头)。F图：BC内及周围有CD31阳性的毛细血管。G图：早期粘连的毛细血管(箭头)穿透BC，在PBM和壁层上皮(产生了一层新的薄基底膜)之间形成了一个充满液体的空间(星号)。H图：袢黏附(星形)和毛细血管(箭头)位于BC内充满液体的腔隙，腔隙内部由壁层上皮(箭头)包围，外部由PBM包围并延展到TBM。肾小管起始部(T)萎缩，无基底膜且位于充满液体的空间(星号)，毛细血管也在该区域(点)。  图4 小管间质变化 A图：肾小管间质改变完全来自于肾小球的病变。图示BC的废弃性病变对肾小管的影响。BC的壁层上皮(箭头所示)通过毛细血管的血浆渗出与基底膜(PBM)分离。BC内的废弃间隙分布于整个肾小球周。它们通过肾小球-肾小管连接处(箭头)延伸至小管，将小管上皮与其基底膜(TBM)分离;肾小管上皮经历变性(点)导致阻塞。B图：小管间质区域混杂着受损的小管(星号)和完整的小管(开放的圆圈)。该图未显示完整和受损部分的小管管状剖面，同时未见受损肾小管向完整肾小管侵犯的迹象。右上角的萎缩小管群被增生的间质组织包围。C图：具有健康上皮结构的近端肾小管轮廓。这个完整的肾小管完全被退化的纤维化组织包围。  PART TWO 最后作者对这些具体的形态变化进行了总结 1 足细胞 >> 产生过多GBM成分（例如IV型胶原的α3、α4、α5链等）导致GBM增厚，多余的基质不能降解并在系膜中沉积；代谢环境改变直接引起的足细胞丢失并未出现，足细胞丢失为继发性原因。足细胞移位主要来自于袢粘连过程的发生。 2 内皮细胞及毛细血管>> 产生过多GBM成分（例如IV型胶原的α1、α2链及基底膜聚糖等）导致GBM增厚，多余的基质不能降解并在系膜中沉积；毛细血管增殖倾向的增加导致肾小球毛细血管通过血管极向外生长，并随着袢粘连的形成而向外生长至鲍曼囊；内皮细胞糖萼的损伤导致内皮细胞渗漏增加并导致多种病理过程的发生。可能是DN早期微量白蛋白尿产生的重要原因。 3 系膜细胞和系膜>> 并不主动参与肾单位的丢失过程，系膜溶解并非是DN的特异性损伤表现。 4 壁层上皮细胞>> 构成增厚的壁基底膜(PBM)；鲍曼囊塌陷后壁层上皮细胞发生变性。 5 小管上皮细胞>> 小管上皮细胞：构成增厚的小管基底膜(TBM)；来源于鲍曼囊的血浆源性液体阻塞时，小管发生萎缩，最终变性导致纤维化的发生。 6 间质成纤维细胞及间质>> 在退化小管上皮细胞刺激下，成纤维细胞发育成肌成纤维细胞。变性小管周围产生基质，表现为局部纤维化，单核/巨噬细胞浸润。并未见纤维化区域向健康的肾小球和肾小管-间质区域扩散。 参考文献 Kriz W, Löwen J, Gröne HJ. The complex pathology of diabetic nephropathy in humans. Nephrol Dial Transplant. 2023 Mar 14:gfad052. doi: 10.1093/ndt/gfad052 END 供稿|师颖 审核|毛慧娟 张莉 张波 编辑|尹苗 潘艳艳 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院)  |
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