【原】贝伐单抗治疗立体定向放射外科引起的动静脉畸形病灶周围脑水肿的晚期恢复

ICON伽玛刀 2023-07-13 发布于上海

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《British Journal of Neurosurgery》 2021 年2月3日[5(1):22-26.]刊载土耳其伊斯坦布尔 University of Health Sciences的Ece Uysal , Ozan Başkurt , İdris Avcı ,等撰写的《贝伐单抗治疗立体定向放射外科引起的动静脉畸形病灶周围脑水肿的晚期恢复。Late recovery of stereotactic radiosurgery induced perilesional edema of an arteriovenous malformation after bevacizumab treatment》（doi: 10.1080/02688697.2020.1742294.）。

材料和方法:

我们报告了一位41岁的男性患者，在接受SRS治疗左额顶叶Spetzler-MartinIII级动静脉畸形(AVM) 14个月后，出现癫痫发作、头痛和偏瘫。在第1年随访时，患者观察到病变周围水肿，并为此接受了类固醇治疗，但患者未显示出任何获益。对于激素耐药的皮损周围水肿，贝伐珠单抗可减轻症状，甚至减轻影像学病变周围脑水肿。

结果:

在我们的病例中，我们看到了在影像学/神经病学恢复后，在SRS治疗后，贝伐珠单抗对有症状的病变周围脑水肿的效果。我们的患者在治疗后2天头痛迅速减轻，2个月后能够活动，但在1.5年后症状和影像学检查结果完全缓解。

结论:

贝伐珠单抗治疗的持续时间和最佳剂量有待进一步研究。我们的研究表明，对于糖皮质激素抵抗的病灶周脑水肿病例，患者有严重头痛和神经功能障碍等情况，贝伐珠单抗是一种长期有效的治疗选择。

如今，立体定向放射外科(SRS)是许多颅内病变的治疗选择之一，包括血管病变，如动静脉畸形(AVM)。SRS治疗的良好AVM候选者包括深度位置的小III - IV级病变，出血风险有限，不适合显微手术切除。尽管SRS的侵袭性相对较小，但也存在出血至病灶完全闭合、损害邻近结构、放射性坏死和迟发性病灶周围水肿等并发症血管内皮生长因子(VEGF)通常被认为是病灶周围脑水肿的一个致病因素，并在文献中有记载。肿瘤周围的改变可引起头痛、神经功能障碍和癫痫等症状。类固醇是治疗病灶周围脑水肿的首选药物，是一种强大而有效的药物。地塞米松是一种有效的类固醇受体激动剂，可降低VEGF的表达，已可靠地用于治疗肿瘤诱导的血管源性水肿。除了糖皮质激素，一些新的药物疗法正在研究中，其中一个更有前途的是贝伐单抗;这是一种抗VEGF的单克隆抗体，目前用于治疗复发性胶质母细胞瘤。虽然目前还没有明确的剂量或治疗时间，但贝伐单抗目前正在研究用于治疗放疗引起的组织坏死和肿瘤周围脑水肿。在类固醇抵抗性病灶周围水肿的情况下，贝伐单抗可用于减轻症状，甚至病灶周围放射性脑水肿。在我们的研究中，我们研究了贝伐单抗对一名接受SRS治疗后放射学/神经学恢复的AVM患者的症状性病灶周围脑水肿的影响。

病例报告

一名41岁男性患者因头痛及癫痫发作入住我科。在神经学检查中，他有右侧4/5级偏瘫。根据高级调查成像，他有左额顶叶Spetzler-Martin III级AVM。考虑到病变的位置和大小，他接受射波刀进行SRS，观察血管结构的闭塞情况(图1)。

图1.放射外科治疗前左顶叶AVM的数字减影血管造影(DSA) (A)和头颅MRI (B, C)。

SRS治疗后14个月，患者再次癫痫发作，来到我科就诊。神经学检查显示右侧 3/5级偏瘫。在他的头颅计算机断层扫描(CT)上，观察到左侧额叶和顶叶严重的病灶周围脑水肿(图2，A-C))。脑数字减影血管造影(DSA)显示，SRS后AVM消失(图2(D,E))。

图2。放射外科治疗后12个月头颅CT (A、B、C)和DSA (D、E);AVM的大小明显减小。

患者最初使用大剂量地塞米松并增加抗癫痫药物。他癫痫发作的频率减少了，但偏瘫和右眼肌肉抽搐在接下来的几个月里保持不变。在此期间，他饱受严重的头痛之苦。4个月后，患者再次出现严重头痛和2/5级偏瘫，尽管使用了地塞米松。贝伐单抗是一种VEGF抗体，之前曾用于胶质母细胞瘤的肿瘤周围水肿,Williams等人首次将其用于立体定向放射手术治疗因动静脉畸形引起的严重难治性病灶周围水肿，因为对皮质类固醇反应不足和严重难治性症状，选择贝伐单抗治疗病灶周围水肿是合适的。开始了一种治疗方案，贝伐单抗以2.5 mg/kg的低剂量输注速率在90分钟内给予，该治疗方案耐受且无任何显著副作用。通过定期临床检查对患者进行密切监测。他的头痛在治疗2天后迅速减轻，但神经学和影像学的表现仍然存在。患者在第一次治疗后两周被叫到我门诊进一步评估和治疗。由于初始剂量后未观察到副作用，因此以7.5 mg/kg的输注速率继续治疗。在接受7.5 mg/kg剂量的治疗后，患者的症状在第2周迅速改善。贝伐单抗治疗一个月后，CT扫描显示病灶周围脑水肿持续存在。另一方面，患者偏瘫改善至4/5级。他几乎不用搀扶就能走路了。到目前为止，没有观察到副作用，全血检查在正常范围内。患者每次接受治疗时均进行系统的体格检查、血压测量、血液和尿液分析。我们给他每2周输注7.5 mg/kg贝伐单抗作为维持治疗2个月。他的症状继续消退，在第二个月时，他能够独立行走。尽管临床改善，对照影像学未显示足量水肿面积减少。由于放射治疗也是目标，因此每3个月进行一次随访作为对照。在一年半的随访中，患者不再出现任何头痛或癫痫发作。他可以自己去上班了。在影像学评估中，病灶周围脑水肿明显消退(图3)。晚期实现了影像学靶向病灶周围脑水肿面积的减少。鉴于这种情况，贝伐单抗有望治疗颅内病灶周围脑水肿。此外，我们需要强调的是，治疗需要继续，因为脑水肿在后期完全消除。

图3。射波刀放疗后20个月和贝伐单抗治疗后3个月的颅脑CT。

讨论

立体定向放射外科外科(SRS)已被广泛用作颅内病变患者的治疗选择，并且通常似乎是一种安全的治疗方法，但5%至40%的患者会出现与治疗相关的并发症，如癫痫发作、头痛加剧、暂时或持续的肌肉无力或神经功能障碍以及病灶周围脑水肿。作为SRS治疗的并发症，14%-25%的患者报告了新的或恶化的肿瘤周围脑水肿。脑膜瘤的肿瘤周围脑水肿(PTE)与静脉阻塞、脑脊膜供应、肿瘤位置、肿瘤体积、肿瘤分级及组织学亚型、VEGF受体表达和患者年龄有关。发生肿瘤周围脑水肿的危险主要与高剂量辐射有关。Conti等报道229例脑膜瘤放疗后并发症如下:17例癫痫发作，13例局灶缺损，12例头痛，19例出现症状性PTE。发现与脑水肿发展相关的四个变量包括肿瘤体积大于4.5 ml、非基底肿瘤位置、紧密的脑/肿瘤界面和不典型组织学。根据他们的研究结果，矢状窦旁位置与PTE的风险增加有关。Patil等在111例幕上脑膜瘤病例的报告中发现，矢状窦旁脑膜瘤患者在SRS治疗后出现瘤周症状性脑水肿的风险较高。在我们的病例中，AVM体积很大，一直引流到上矢状窦，位于矢状窦旁。也有报道称，立体定向放射外科治疗后，矢状窦引流的病变发生病灶周围脑水肿的风险增加病灶周围脑水肿通常是放射外科的迟发性并发症。在Kondziolka等的一项研究中，脑水肿通常发生在SRS治疗后6-8个月(范围1-23个月)。Kan等发现，SRS治疗后出现脑水肿的平均时间为5.5个月，平均持续时间为16个月。与此信息平行的;本例患者的症状开始于大约14个月的立体定向放射外科。有各种药物和治疗方法用于PTE，如皮质类固醇，维生素E，己酮茶碱，抗凝治疗，间质激光热疗法和高压氧。在Sheehan等人的一项研究中，在16例以头痛为表现的PTE患者中，接受糖皮质激素治疗的患者中只有7例出现影像学和临床倒退。在我们的病例中，低剂量或高剂量地塞米松治疗没有显示出预期的效果。严重偏瘫和癫痫发作持续存在。体内和体外数据表明，VEGF是肿瘤周围水肿的主要介质。脑水肿性脑实质缺血改变可导致VEGF和VEGF受体与水肿体积呈显著正相关。尽管一些研究不支持这一结论，但VEGF已被认为是脑膜瘤相关PTE形成的一个因素。

VEGF抑制剂如贝伐单抗已被证明可以减少肿瘤周围脑水肿以及放射外科和放射治疗后的脑水肿。 Gonzalez等在一项研究中首次将贝伐单抗用于治疗分割放疗的副作用。38名患者每2-3周接受5-7.5 mg/kg剂量的治疗。因此，MRI成像和临床检查的改善与先前给予类固醇剂量的减少相关。在这项研究中，治疗后脑成像在贝伐单抗治疗开始后平均8.1周进行。Levin等通过静脉注射贝伐单抗，以每3周7.5 mg/kg的剂量治疗14例因头颈部癌、脑膜瘤或中低级别胶质瘤继发中枢神经系统放射性坏死而出现进行性神经系统症状的患者，持续12周。根据这些数据，与5 mg/kg剂量相比，7.5 mg/kg剂量组观察到更多的临床和放射学改善。Williams等在2012年首次使用贝伐单抗来控制SRS治疗颅内AVM 后皮质类固醇治疗难治性的症状性病灶周围水肿。患者在伽玛刀治疗9个月后以头痛和偏瘫就诊于急诊科。在没有从其他治疗方案中获益的情况下，他们使用贝伐单抗作为第一次剂量2.5 mg/kg，第二次剂量7.5 mg/kg，一周后。他们在接受贝伐单抗后表现出临床改善，因此他们没有继续维持治疗。Deibert等评估了29例脑肿瘤或血管畸形患者使用贝伐单抗治疗顽固性放射不良反应的临床获益和影像学反应。他们比较了初始诊断、SRS剂量、贝伐单抗治疗方案、贝伐单抗给药前后脑水肿体积的磁共振成像。参与这项研究的患者在SRS后平均16个月，平均5.7周接受7.4 mg/kg的平均剂量。90%因放射副反应而出现临床症状的患者经贝伐单抗治疗后神经系统改善。26例患者脑水肿体积减少，2例出现进展。20例患者中有11例在停止治疗后症状复发。他们强调贝伐单抗治疗的持续时间和最佳剂量需要进一步研究。同样，我们的研究表明，贝伐单抗是对糖皮质激素治疗抵抗的肿瘤周围脑水肿患者的长期有效治疗选择，患者有严重的头痛和神经功能障碍等情况。患者每2周输注7.5 mg/kg贝伐单抗，维持治疗2个月。应该再次强调的是，治疗需要持续到后期恢复。由于可能出现一些并发症，贝伐单抗治疗应由经验丰富的诊所进行。我们的病例没有遇到任何并发症。在一项对2712名日本结直肠癌患者的研究中，对2696名患者进行了安全性分析。高血压(13.1%)、出血(10.5%)和蛋白尿(4.5%)是最常见的药物不良反应。严重药物不良反应发生率低;胃肠道穿孔发生率为0.9%，出血发生率为1.3%，动脉血栓栓塞事件发生率为0.3%，静脉血栓栓塞事件发生率为1.3%，伤口愈合并发症发生率为0.4%。