论著｜阿达木单抗联合肛周挂线引流术治疗克罗恩病肛瘘临床疗效分析

通信作者：李悠然

王   浩

【引用本文】王    浩，卢    璐，谷云飞，等. 阿达木单抗联合肛周挂线引流术治疗克罗恩病肛瘘临床疗效分析[J]. 中国实用外科杂志,2023,43(7):791-795.

阿达木单抗联合肛周挂线引流术治疗克罗恩病

肛瘘临床疗效分析

王    浩1，卢    璐2，谷云飞1，孙晓梅3，李悠然1

中国实用外科杂志,2023,43(7):791-795

 摘要 

目的    评估阿达木单抗联合肛周挂线引流术治疗克罗恩病肛瘘的临床疗效和安全性，并分析影响瘘管应答的因素。方法    回顾性分析2020年1月至2022年3月南京中医药大学附属医院肛肠科收治的45例克罗恩病肛瘘病人的临床资料，计算克罗恩病活动指数（CDAI）、肛周疾病活动指数（PDAI）、克罗恩病简化内镜评分（SES-CD），评估瘘管愈合情况，比较治疗前后C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）变化，分析可能影响瘘管应答的因素。结果    随访时间为8.9（6~16）个月。观察终点时瘘管应答率为73.3%（33/45），瘘管临床愈合率为46.7%（21/45），瘘管影像学愈合率为31.1%（14/45）；临床应答率为62.2%（28/45），临床缓解率为46.7%（21/45）。其中23例病人复查内镜，内镜应答率为69.6%（16/23），内镜缓解率为60.9%（14/23）。治疗3个月后，CDAI ［316（249，413.5）分 vs. 175（123.5，334）分］、PDAI ［8（7，12）分 vs. 6（3，9）分］、SES-CD ［5（3.0，6.3）分 vs. 2（0，5）分］、CRP ［7.85（4.3，15.5）mg/L vs. 3.86（1.4，9.7）mg/L］、ESR ［27（16.0，45.5）mm/h vs. 17（9.0，34.5）mm/h］较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。不良事件发生率为13.3%。多因素Logistic回归分析显示，阿达木单抗作为一线用药（OR=5.199，95%CI 1.033-26.155，P=0.046）是瘘管应答的独立保护因素。结论    阿达木单抗联合肛周挂线引流术治疗克罗恩病肛瘘安全有效，可有效改善肛周症状。

基金项目：江苏省中医院高峰学术人才项目（No.y2021rc35）

作者单位：1 江苏省中医院 南京中医药大学附属医院肛肠科，江苏南京 210029；2 绍兴市中医院 浙江中医药大学附属绍兴中医院消化科，浙江绍兴 312000；3青岛大学附属医院肛肠科，山东青岛 266003

通信作者：李悠然， E-mail：[e-mail]

克罗恩病（Crohn disease，CD）是可累及全消化道的慢性非特异性炎症性疾病。在成人CD病人中，合并肛周病变的比例为25%~80%，其中克罗恩病肛瘘（perianal fistulizing Crohn disease，pfCD）占17%~40%。pfCD是CD的侵袭性表型之一，是加快疾病进程的显著预测因素［1-3］。因此，对pfCD病人应早期采取积极的治疗策略，快速完成达标治疗，以获得满意的临床结局。目前，生物制剂联合手术是治疗pfCD的有效手段。阿达木单抗（adalimumab，ADA）是作用于肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的全人源化单克隆抗体，用于传统治疗不耐受或应答不理想的中重度成人CD病人的诱导缓解和维持治疗［4-5］。本研究通过临床病例观察评估ADA联合肛周挂线引流手术的临床疗效和安全性，并分析影响瘘管应答的因素。

1    资料与方法

1.1    一般资料    回顾性分析2020年1月至2022年3月南京中医药大学附属医院肛肠科收治的pfCD病人的临床资料。纳入标准：（1）根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》和《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》明确诊断为pfCD［6-7］。（2）采用ADA联合挂线治疗。（3）ADA用药时间≥3个月。排除标准：（1）妊娠期、哺乳期女性。（2）合并严重基础疾病、免疫系统缺陷、恶性肿瘤史、脱髓鞘病变。（3）合并机会性感染。（4）病例资料不全。（5）各种原因导致的失访。手术及临床评估均由专业从事CD诊治工作的结直肠外科医师完成。病人及家属均知情同意，本研究通过南京中医药大学附属医院伦理委员会批准（批号：2022NL-057-02）。

        共纳入45例pfCD病人，其中男性35例，女性10例；病程为3（1~7）年。其中简单型肛瘘5例（11.1%），复杂型肛瘘40例（88.9%）。蒙特利尔分型A1型6例（13.3%），A2型36（80%），A3型3例（6.7%）；B1型25例（55.6%），B2型18例（40%），B3型2例（4.4%）；L1型6例（13.3%），L2型9例（20%），L3型24例（53.3%），L4型6例（13.3%）。64.4%（29/45）的病人既往未使用过生物制剂，采用ADA作为一线用药；35.6%（16/45）的病人既往曾使用过其他生物制剂。

1.2    治疗方法    结合病人麻醉下查体和术前直肠MRI检查结果，明确内外口的位置、瘘管走行及其与肛门括约肌复合体之间的关系，在探针引导下扩大切除外口，并作放射状梭形切口至肛门外括约肌外侧缘，切除内口并用刮匙沿瘘管壁搔刮，充分清除坏死组织，内外口之间挂入橡皮筋行松弛挂线引流，主切口和支管道之间挂入橡皮筋行对口引流（图1）。术后每日坐浴熏洗冲洗换药，待创面肉芽生长良好，瘘管直径明显缩小、冲洗管道或转动橡皮筋有阻力，按压瘘管无明显疼痛及分泌物时，逐步拆除橡皮筋［7］（图2）。

        术后第1天予ADA皮下注射，首次负荷剂量160 mg，第2次用药时间为首次治疗2周后，剂量为80 mg皮下注射，第2次用药后2周开始每2周1次的40 mg皮下注射的维持治疗，维持治疗至少3个月，并复查直肠MRI（图3）。

1.3    资料收集及评价标准    通过电子病历系统、门诊、电话收集病人的性别、年龄、病程、既往肛周手术次数，既往用药史、肛瘘分型、肛周和肠道疾病活动度、不良事件。具体评价标准如下。（1）克罗恩病采用蒙特利尔分型进行分类。（2）肛瘘分型按照美国胃肠病学会（AGA）分型标准分为简单型和复杂型肛瘘。（3）克罗恩病肛周疾病活动度采用肛周疾病活动指数（perianal disease activity index，PDAI）评价，PDAI>4分提示肛瘘处于活动期。（4）参照《克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见》和AGA《中重度管腔和肛周瘘管型克罗恩病临床实践指南》［7-8］：瘘管应答定义为至少连续2次随访，指压后50%或以上数目的瘘管无液体外流；瘘管临床愈合定义为至少连续2次随访，指压所有瘘管外口无液体外流；瘘管影像学愈合定义为MRI检查结果中既往瘘管的高信号完全消失或残留中等信号强度管道和低信号边界的瘘管影像。（5）采用克罗恩病活动指数（Crohn disease activity index，CDAI）评估疾病严重程度，缓解期为<150分，活动期为≥150分，其中150~220分为轻度，＞220~450 分为中度，＞450分为重度；经治疗后CDAI<150分为临床缓解，CDAI下降≥70分为临床应答。（6）采用克罗恩病简化内镜评分（simplified endoscopic score for Crohn disease，SES-CD）评估内镜严重程度，SES-CD≤2分为内镜下缓解，SES-CD下降幅度≥50%为内镜下应答。

1.4    研究终点    主要研究终点：瘘管临床愈合率、瘘管影像学愈合率、临床缓解率、内镜缓解率。次要研究终点：瘘管应答率、临床应答率、内镜应答率。其他观察指标包括C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。

1.5    随访    全程采用每2周1次门诊复查的方式进行随访，对于无法来院就诊的病人采用电话进行定期随访，随访截至2022年6月。

1.6    统计学处理    使用SPSS 26.0软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，计数资料采用例数和率表示。治疗前后的计量资料比较采用配对样本的非参数检验；瘘管应答的独立危险因素采用二元Logistic回归进行分析，结合临床实际，为了避免一些有意义的自变量被单因素分析时剔除，故将检验水准设为P<0.2。P<0.05为差异具有统计学意义。

2    结果

2.1    临床疗效    45例病人治疗前后临床指标变化详见表1。随访时间为8.9（6~16）个月，在观察终点时瘘管应答率为73.3%（33/45），瘘管愈合率为46.7%（21/45），瘘管愈合病例中18例为复杂型肛瘘，3例为简单型肛瘘。MRI检查影像学瘘管愈合率为31.1%（14/45）。临床应答率为62.2%（28/45），临床缓解率为46.7%（21/45）。CDAI、PDAI评分较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P<0.05）。共23例病人在观察终点时复查内镜，内镜缓解率为60.9%（14/23），内镜应答率为69.6%（16/23）。SES-CD评分较治疗前显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）。

        在炎症指标方面，pfCD病人治疗后3个月的ESR、CRP均较治疗前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。共6例病人发生不良事件，其中3例出现结核感染，1例过敏，1例肝功能异常，1例头痛。导致停药的不良事件2例（4.4%），其中1例肝功能异常，1例头痛；总体不良事件发生率为13.3%（6/45）。

2.2    瘘管应答的影响因素分析    将瘘管是否应答作为终点事件进行二元Logistic回归（表2和3），单因素分析结果显示，性别、疾病部位、肛周手术史与瘘管应答结局不相关（P＞0.2），而病程、诊断年龄和ADA是否作为一线用药可能与瘘管应答结局相关（P<0.2）；将上述3个变量纳入多因素分析，结果显示，ADA作为一线用药是瘘管应答的独立保护因素（P<0.05），即：既往未使用过生物制剂的病人，选择ADA作为一线用药从而达到瘘管应答的可能性是ADA作为二线用药病人的5.199倍（95%CI 1.033-26.155，P=0.046）。

3    讨论

ADA在我国获批治疗CD的时间较短，目前仍缺乏我国人群应用ADA联合手术治疗pfCD的数据和经验。2020年，我国开展的一项应用ADA治疗中重度活动性CD病人的多中心、大样本Ⅲ期随机对照试验，评价不同时间节点CD病人的临床缓解情况并进行安全性分析，结果显示，ADA治疗组第4周临床缓解率为37%，临床应答率为68%，第26周临床缓解率为65%，为我国人群应用ADA提供了重要依据［9］。虽然PYRAMID研究结果也显示，应用ADA治疗CD的第6年临床缓解率仍可达75%，但对pfCD的疗效并不明确［10］。pfCD治疗的长期目标包括瘘管愈合，减少复发，尽量减少肛门括约肌损伤，避免行直肠切除术，从而提高病人的生活质量［11］。挂线可以使瘘管持续引流，防止脓肿形成，为生物制剂治疗创造条件，同时可以完整保留肛门括约肌复合体，避免出现肛门失禁［12］。基于“深度缓解”的理念，pfCD病人的治疗目标不仅是临床瘘管愈合，更追求MRI下的影像学瘘管愈合［13］。有研究结果显示，影像学瘘管愈合较临床瘘管愈合迟滞时间约为12个月，瘘管在T2WI存在高信号可能是临床瘘管愈合后仍然复发的危险因素，故《炎症性肠病外科治疗专家共识》推荐将影像学缓解作为评估瘘管型肛周病变疗效的参考标准之一［14-15］。本研究纳入的45例pfCD病人，均通过MRI检查评估影像学瘘管愈合情况，结果显示，MRI检查瘘管愈合率为31.1%。上述结果表明，ADA联合挂线治疗可改善pfCD病人的肛周症状，同时诱导临床症状缓解。

        本研究中的瘘管应答率和瘘管临床愈合率高于国外的早期研究结果，可能与联合手术治疗有关，及时的引流手术有助于提高瘘管应答率。本研究还分析了pfCD病人的炎症指标改善情况，结果显示，ADA联合挂线治疗可短期内降低病人的ESR和CRP，减轻炎症负荷，缓解临床症状。23例病人完成内镜复查，内镜缓解率为60.9%，内镜应答率为69.6%，说明ADA可有效改善pfCD病人的肠道病变情况。而且不良事件发生率较低，共6例（13.3%）不良事件，其中导致停药的不良事件为2例，未发生未预期的不良反应事件，明显低于文献［9］报道的Ⅲ期临床试验结果（37%），可能与样本量较小有关。

        对于影响瘘管应答的因素分析表明，ADA作为一线用药是瘘管应答的保护因素（OR=5.199，95%CI 1.033-26.155，P=0.046）。Singh等［16］的Meta分析纳入8项生物制剂作为一线治疗方案的RCT研究，6项作为二线治疗方案的RCT研究，以及9项作为维持治疗方案的研究，结果显示，ADA作为一线用药的诱导期临床缓解率为75%，可作为中重度CD的一线治疗药物，与本研究结果相近。而另一项共纳入31项研究的Meta分析结果则显示，ADA作为二线用药的诱导期临床缓解率为92%［17］。虽然两项研究结果不同，但可能与所纳入研究项目的异质性有关。

        综上所述， ADA联合挂线引流治疗pfCD安全有效，可有效改善pfCD病人的肛周病变情况。但本研究存在一定局限性，样本量较小可能导致结果偏倚，且为回顾性研究，未进行ADA主动药物监测，有待后续前瞻性、多中心、大样本长期随访研究。

参考文献

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［1］    Xiang J，Li J，Liu C，et al. Clinical features of Crohn's disease stratified by age at diagnosis according to Montreal classification［J］. J Inflamm Res，2023，16（21）：737-746.

［2］    李涛，郭振，李毅，等. 影响克罗恩病术后疾病复发的手术相关因素研究进展［J］. 中国实用外科杂志，2021，41（2）：221-226.

［3］    洪之武，任建安，刘颂，等. 克罗恩病合并肠瘘273例临床特征与预后分析［J］. 中国实用外科杂志，2019，39（5）：492-496.

［4］    中国炎症性肠病诊疗质控评估中心，中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见［J］. 中华消化杂志，2021，41（6）:366-378. 

［5］    Mujukian A，Zaghiyan K，Banayan E，et al. Outcomes of definitive draining seton placement for complex anal fistula in Crohn's Disease［J］. Am Surg，2020，86（10）：1368-1372.

［6］    中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组. 炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年，北京）［J］. 中华消化杂志，2018，38（5）：292-311.  

［7］    克罗恩病肛瘘共识专家组. 克罗恩病肛瘘诊断与治疗的专家共识意见［J］. 中华炎性肠病杂志（中英文），2019，3（2）:105-110. 

［8］    Feuerstein JD，Ho EY，Shmidt E，et al. AGA clinical practice guidelines on the medical management of moderate to severe luminal and perianal fistulizing Crohn's Disease［J］. Gastroenterology. 2021，160（7）:2496-2508.  

［9］    Chen B，Gao X，Zhong J，et al. Efficacy and safety of adalimumab in Chinese patients with moderately to severely active Crohn's disease: results from a randomized trial［J］. Therap Adv Gastroenterol，2020，13:1-13. 

［10］    Loftus EV，Reinisch W，Panaccione R，et al. Adalimumab effectiveness up to six years in Adalimumab-naïve patients with Crohn's Disease: results of the PYRAMID registry［J］. Inflamm Bowel Dis，2019，25（9）:1522-1531.  

［11］    García-Olmo D，Gómez-Barrera M，de la Portilla F. Surgical management of complex perianal fistula revisited in a systematic review: A critical view of available scientific evidence［J］. BMC Surg，2023，23（1）:1-35.  

［12］     Felton J，Pal A，Brown RF，et al.Imaging before seton removal decreases operative reintervention in patients with perianal Crohn's Disease［J］. Am Surg，2021，8（12）:1-3.  

［13］    Castiglione F，Imperatore N，Testa A，et al. Exploring the concept of deep remission in Crohn's disease: correlation between transmural healing and biomarkers［J］. Therap Adv Gastroenterol，2022，15:1-13. 

［14］    van Rijn KL，Meima-van Praag EM，Bossuyt PM，et al. Fibrosis and MAGNIFI-CD activity index at magnetic resonance imaging to predict treatment outcome in perianal fistulizing Crohn's Disease patients［J］. J Crohns Colitis，2022，16（5）:708-716.  

［15］    中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病外科治疗专家共识［J］.中华炎性肠病杂志，2020，4（3）:180-199. 

［16］    Singh S，Fumery M，Sandborn WJ，et al. Systematic review and network Meta-analysis: first- and second-line biologic therapies for moderate-severe Crohn's disease［J］. Aliment Pharmacol Ther，2018，48（4）:394-409.  

［17］    Singh S，Murad MH，Fumery M，et al. Comparative efficacy and safety of biologic therapies for moderate-to-severe Crohn's disease: A systematic review and network Meta-analysis［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol，2021，6（12）:1002-1014.  

（2023-03-12 收稿    2023-06-11 修回）