【原】靶向 Nectin-4的ADC获批临床潜力靶点Nectin-4能否异军突起？

找药宝典 2023-07-18 发布于上海

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近日，FDA已批准ADRX-0706用于治疗部分晚期实体瘤患者的新药临床试验申请 (IND)。ADRX-0706是一种靶向Nectin-4的ADC。Nectin-4是一个非常具有潜力的靶点，因为它在多种实体肿瘤中高表达，在正常组织中表达有限，并且在肿瘤进展中也起着至关重要的作用。

ADRX-0706获批临床未来可期

在先前的临床模型中，ADRX-0706已显示出良好的药代动力学和安全性，并且在各种肿瘤适应症中也显示出显著的疗效。在IND获得批准后，ADRX-0706将在一项首次人体、开放标签、多中心、非随机的1a/1b期临床试验中进行评估。该研究将包括剂量递增和剂量扩大部分，并计划招募选择性晚期实体瘤患者。研究中评估的主要终点将表征ADRX-0706的安全性和耐受性，并确定ADC在不同患者群体中的最佳剂量。

第一位患者预计将于2023年下半年入组研究。此外，初步数据读数预计将在2024年年中公布。

生物导弹——ADC

抗体偶联药物（ADC），顾名思义是由抗体与细胞毒药物偶联制成的药物。因此ADC包括三个重要组成部分：抗体（Antibody）、连接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通过偶联技术将三者进行组合。

►抗体

抗体是子弹的制导系统，抗体的选择是一款ADC设计的起点。肿瘤靶点是ADC识别肿瘤细胞的媒介，目前ADC靶点的选择主要集中在已被验证的肿瘤靶点，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗体一般需满足以下几个条件：与靶点具有较高亲和力；较长的半衰期；最小化的免疫原性。抗体与肿瘤细胞的结合一方面可以为毒素的释放精确制导，另一方面抗体的结合本身可以抑制抗原受体下游信号传导，达到抗体本身拥有的抑癌作用。

►连接子

连接子是抗体与毒素连接的桥梁，既需要保证ADC找到肿瘤前毒素的稳定连接以防止伤害正常细胞，又要保证找到肿瘤后迅速释放毒素杀伤肿瘤细胞。目前连接子主要分为两大类，可裂解型连接子和非裂解型连接子。前者利用肿瘤微环境特异性自动裂解释放透膜的毒素以杀伤周围肿瘤细胞，即旁观者效应（bystander effect）；后者通过抗体与肿瘤细胞的特异性结合，让毒素在肿瘤细胞中被释放。两者各有优势，分别在ADC中有着不同的应用。

►毒素

毒素是子弹主要发挥杀伤力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化疗药物，根据杀伤机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂。此外，一些新型的小分子药物也被用于ADC的研发，如RNAII型聚合酶抑制剂、Toll样受体激动剂、BCL-xL抑制剂等。最终目的以杀伤靶细胞导致肿瘤细胞死亡。

因此ADC通过抗体的靶向作用结合毒素的杀伤作用，ADC不仅能够提高靶向药物的治疗窗口与疗效，还能够降低细胞毒药物的非靶向毒副作用，同时具备了特异性与高效性，减少不良反应的发生。

Nectin4——新兴潜力靶点

Nectin是属于免疫球蛋白 (Immunoglobulin,Ig) 超家族的细胞粘附分子，目前已发现该家族有5个成员，分别命名为：Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3、Nectin-4和脊髓灰质炎病毒受体（PVR），相较于其他Nectin，Nectin-4广泛存在于实体瘤中，在尿路上皮癌，乳腺癌，肺癌，头颈癌，卵巢癌等肿瘤中均具有极高的表达。Nectin-4可通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖分化、血管生成、淋巴管生成及淋巴转移，在癌症的的发生和转移中发挥重要作用。Nectin-4也是一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物，由于在肿瘤中特异性的高表达，针对Nectin-4这一靶点的药物研究也应运而生。

Nectin4靶点研发现状

Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌（UC）在内的多种实体肿瘤中高度表达。目前全球针对该靶点的在研新药非常少，并且也仅有Enfortumab vedotin开发到了后期阶段。由安斯泰来制药（Astellas Pharma）和Seagen共同开发。Enfortumab vedotin是采用Seattle Genetics专有的连接子技术将靶向Nectin-4 的单克隆抗体enfortumab与微管阻断剂类细胞毒素MMAE连接而成的ADC药物。

2019年12月19日，基于EV201队列1的数据，FDA批准EV上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂和铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。数据显示，125例接受过PD-1/L1和铂类药物化疗的尿路上皮癌患者给予EV治疗，经确证的ORR为55%。

PADCEV( Enfortumab vedotin )是第一个以Nectin-4为靶点的ADC，同时也是目前唯一一个Nectin-4靶向治疗药物。

2023年4月，FDA批准PADCEV联合帕博利珠单抗用于局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。

EV-103主要评估EV联合pembrolizumab(K药)一线治疗局部进展或转移性UC患者的有效性和安全性。截至2019年10月8日，45位mUC患者接受了EV+K药联合治疗，中位随访时间为11.5个月，经研究者评估的ORR为73.3%，DCR 93.3%,mPFS 12.3个月，mOS未达到。