 《中国心血管健康与疾病报告2021概要》［1］指出，我国心血管病的患病率持续增高，冠状动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者达1 000万，并且居城乡居民死亡原因的首位，达到40%以上，随着生活方式的改变，年轻ASCVD患者越来越常见，给家庭及社会带来沉重的负担。急性冠脉综合征（ACS）多因冠脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂、糜烂并继发血栓形成而导致的心脏急性缺血综合征，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的蓄积是动脉粥样硬化的始动因素，LDL-C控制不佳是ACS患者预后不良的主要因素之一［2］。年轻患者降脂依从性较差，对年轻ACS患者的降脂治疗尤为关键［2］。近年来的研究提出，对于ASCVD患者而言LDL-C维持在1.8 mmol/L仍有较大的残余风险，结合国内外经验，我国专家提出超高危ASCVD这一概念，并建议这一人群目标LDL-C应<1.4 mmol/L，且较基线下降≥50%［3］。目前这方面的研究仍较少，故本研究旨在评估≤45岁ACS患者中诊断为超高危ASCVD的患者经降脂治疗后的血脂达标率及影响因素。 1 对象与方法 1.1 研究对象 选取2019年1月—2021年10月于阜外华中心血管病医院住院治疗18~45岁ACS患者为研究对象。纳入标准：依据《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》［4］及经冠状动脉造影诊断为ACS，且出院1个月后再次来院复查进行血脂检测的患者。排除标准：（1）无血脂检测结果；（2）严重感染；（3）患有严重肝肾功能异常及恶性肿瘤；（4）患有肾病综合征、甲状腺功能减退或其他影响血脂的疾病。本研究通过阜外华中心血管病医院伦理审批〔（2019）伦审第（88）号〕，所有患者已签署知情同意书。 1.2 临床资料的收集 通过电子病历系统，收集患者的基线资料，包括年龄、性别、BMI、高血压史、糖尿病史、吸烟史、他汀治疗史、冠心病家族史、急性心肌梗死（AMI）史、血运重建史、三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员（ABCB1）基因检测、溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1（SLCO1B1）基因检测情况、治疗方案。 1.3 实验室检测 所有患者空腹8 h后取静脉血，采用全自动生化仪进行血脂指标检验，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），计算非HDL-C，非HDL-C（mmol/L）=TC（mmol/L）-HDL-C（mmol/L）。因多数ACS患者既往服用他汀类药物，根据既往研究结果，本研究将测量的LDL-C×1.43进行矫正，得到基线LDL-C水平［5-6］。 1.4 降脂方案 依据《中国心血管病一级预防指南》［7］将患者院内降脂方案分为以下5类：低强度他汀、中等强度他汀、高强度他汀、他汀联合依折麦布、他汀联合依洛尤单抗。 1.5 随访 根据纳入及排除标准，所有患者在出院1个月后再次于本院门诊或住院部进行血脂检测，本研究采用出院1个月后首次血脂记录，末次随访日期2021-11-30。 1.6 相关定义与诊断标准 吸烟定义为患者自诉目前或既往吸烟。治疗方案中行冠状动脉支架植入术或球囊扩张术等定义为介入治疗，将未行介入治疗及冠状动脉搭桥的患者定义为药物治疗。超高危ASCVD诊断依据《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》［3］，发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素或发生过1次严重的ASCVD事件合并高风险因素（3）、（4）、（5）、（6）、（8）中任意1项即可确诊；严重的ASCVD事件指（1）近1年内发生ACS或1年前发生过心肌梗死，（2）缺血性卒中史，（3）有症状的周围血管病变，既往接受过血运重建或截肢；高风险因素指（1）多血管床病变（冠状动脉、脑动脉和外周动脉同时存在2~3处有缺血症状的动脉病变），（2）早发冠心病（男性<55岁、女性<65岁）发病史，（3）家族性高胆固醇血症或基线LDL-C>4.9 mmol/L，（4）有冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗史，（5）糖尿病，（6）高血压，（7）慢性肾脏病3/4期，（8）吸烟，（9）最大耐受剂量他汀类药物治疗后LDL-C仍≥2.6 mmol/L。血脂达标诊断依据《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》［3］与《2019年欧洲心脏病学会血脂异常管理指南》［8］，将随访时LDL-C<1.4 mmol/L且较基线下降≥50%定义为血脂达标。 1.7 分组 符合超高危ASCVD诊断的患者共445例，根据患者血脂是否达标将ASCVD患者分为血脂达标组（n=84）和血脂未达标组（n=361）。 1.8 统计学分析 采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，不符合正态分布的计量资料用M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验，并采用Bonferroni法进行两两比较。采用Spearman秩相关分析进行相关性分析，0.1~<0.3为弱相关，0.3~<0.5为中等相关，0.5~1.0为强相关。采用单因素、多因素Logistic回归分析探究ASCVD患者血脂达标的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 患者基线资料 本研究共纳入ACS患者509例，符合超高危ASVCD诊断的患者共445例，超高危ASVCD患者占ACS患者的87.4%。经降脂治疗后，共18.9%（84/445）超高危ASCVD患者LDL-C<1.4 mmol/L且较基线下降≥50%。共有29例患者采用他汀联合依洛尤单抗，其中24例患者血脂达标。血脂达标组与血脂未达标组患者糖尿病史、AMI史、行ABCB1基因检测、行SLCO1B1基因检测、TC、TG、基线LDL-C、非HDL-C、降脂方案比较，差异有统计学意义（P<0.05）；血脂达标组患者采用中等强度他汀降脂方案比例低于血脂未达标组，采用他汀联合依洛尤单抗方案比例高于血脂未达标组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。  2.2 基线资料与血脂达标的相关性分析 Spearman秩相关分析结果显示，糖尿病史、AMI、行ABCB1基因检测、SLCO1B1基因检测、TC、TG、基线LDL-C、非HDL-C与血脂达标呈弱强度正相关（P<0.05），他汀联合依洛尤单抗与血脂达标呈中等强度正相关（P<0.05），中等强度他汀与血脂达标呈中等强度负相关（P<0.05），见表2。  2.3 血脂达标影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析 以血脂是否达标作为因变量（赋值：是=1，否=0），将结果2.1中差异有统计学意义的结果〔糖尿病史（赋值：是=1，否=0）、AMI（赋值：是=1，否=0）、ABCB1基因检测（赋值：是=1，否=0）、SLCO1B1基因检测（赋值：是=1，否=0）、TC（赋值：实测值）、TG（赋值：实测值）、基线LDL-C（赋值：实测值）、非HDL-C（赋值：实测值）、他汀联合依洛尤单抗（赋值：是=1，否=0）〕作为自变量进行单因素Logistic回归分析，结果显示糖尿病史、AMI、行ABCB1基因检测、行SLCO1B1基因检测、中等强度他汀、他汀联合依洛尤单抗是ASCVD患者血脂达标的影响因素（P<0.05）。 将单因素Logistic回归分析中有意义的结果进行多因素Logistic回归分析（赋值同上），结果显示糖尿病史、AMI、他汀联合依洛尤单抗是ASCVD患者血脂达标的影响因素（P<0.05），见表3~4。   3 讨论 LDL-C未达标是ACS患者不良心血管事件再发的独立危险因素，LDL-C每下降1 mmol/L，主要不良心血管事件的发生率下降20%左右，虽然胆固醇具有重要的生理功能，但即使LDL-C<0.5 mmol/L患者亦无严重不良反应［9-11］。我国一项研究表明，经皮冠状动脉介入治疗术后患者发生院内出血事件与极低的LDL-C水平有关［12］，但目前各大指南仍建议将LDL-C控制在极低水平。既往研究发现，在降脂治疗中，年轻患者及老年患者的用药依从性不及中年，这可能与年轻患者对疾病不够重视，而老年患者认知下降有关［13］。故本研究聚焦于≤45岁符合超高危ASCVD诊断的ACS患者，观察其治疗后血脂达标率及血脂达标的影响因素。 本研究发现在≤45岁的ACS患者中，87.4%符合超高危ASCVD诊断，随访6个月后血脂达标患者的比例仅为18.9%（84/445）。值得注意的是应用他汀联合依洛尤单抗的患者有82.8%血脂达标，而既往习惯使用的高强度他汀或他汀联合依折麦布的达标率分别为21.7%和28.6%。国内多中心大样本研究显示约75%的ACS患者符合超高危ASCVD诊断，90%的患者入院时LDL-C未达到新的降脂目标［14］。DYSIS Ⅱ中国研究显示，经过6个月的降脂治疗后，1 102例ACS患者中LDL-C<1.8 mmol/L的比例仅41.2%，其中近90%为他汀单药治疗［15］。另一项研究发现在ASCVD患者中仅13.2%的患者LDL-C<1.4 mmol/L，37.2%的患者LDL-C<1.8 mmol/L，这种达标比例的差异主要来自LDL-C的目标值设定不同［16］。在本研究中LDL-C的控制情况要优于上述研究，这可能来源于新型降脂药物的应用及血脂管理理念的增强。部分患者在服用他汀后可能会产生一些肌肉不适症状，但研究发现90%症状与他汀治疗无关，更可能来源于反安慰剂效应［17-18］。 相关性分析显示他汀联合依洛尤单抗与血脂达标具有中等强度相关性，多因素Logistic回归分析显示糖尿病史、AMI及应用他汀联合依洛尤单抗治疗是血脂达标的保护因素。澳大利亚的一项回顾性队列研究发现对ACS患者来说女性、<65岁、既往降脂治疗、入院时总胆固醇水平较高、出院时用药<4种、未强化降脂治疗是血脂达标的不利因素［19］。血脂异常调查研究（DYSIS Ⅱ）欧洲研究得出在ACS患者中糖尿病史、慢性肾脏病史、高强度他汀是血脂达标的保护因素，而吸烟史是危险因素［20］。DYSIS Ⅱ中国研究发现ACS患者中男性、院内经皮冠状动脉介入术治疗有益于血脂达标。本研究中达标组的院内血脂水平高于未达标组，这可能是较高的血脂水平会对医师降脂方案的决策产生影响。强化降脂治疗有利于血脂达标，而患有糖尿病及AMI的患者可能对自身健康更加重视，服药的依从性也较好，故血脂达标可能性更高。依洛尤单抗是近年深受推崇的降脂药物，可促进前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin9型（PCSK9）蛋白降解，加强LDL-C的代谢，其有效性及安全性也得到广泛认可［21］。 本研究存在以下局限性：本研究属单中心回顾性研究，样本量较少，无法准确获得患者基线LDL-C水平，可能会对结果造成一定偏倚，今后可开展前瞻性多中心研究进一步评价。 综上，目前≤45岁超高危ASCVD患者在现实中降脂结果仍难以达到LDL-C目标值，但他汀联合PCSK9抑制剂如依洛尤单抗可以明显提高达标比例。 本文无利益冲突。 参考文献略 |
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