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【山村咏怀】：一去二三里，烟村四五家。亭台六七座，八九十枝花。  用于治疗失眠（失眠症或失眠障碍）的药物按作用机制分为四类： ①苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）：包括3种非苯二氮䓬BZRAs（右佐匹克隆、扎莱普隆、唑吡坦）和5种苯二氮䓬类药物（艾司唑仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮、三唑仑） ②双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）：苏沃雷生、达利雷生、莱博雷生。 ③低剂量多虑平（一种组胺受体拮抗剂） ④雷美替胺（临床用药评价公众号：一种褪黑激素受体激动剂） 1、苯二氮䓬类安眠药（催眠药） FDA批准用于治疗失眠的苯二氮䓬类药物有艾司唑仑、氟西泮、替马西泮、夸西泮以及三唑仑。在这些药物中，替马西泮可能是治疗失眠的最佳安全药物。通常避免使用催眠性苯二氮䓬类药物治疗失眠，因为其他许多药物的半衰期更短，依赖性和成瘾性的风险更低，并且有更安全的选择。 （1）作用机制：苯二氮䓬类药物通过增强γ-氨基丁酸（GABA）对GABA-A受体复合物的正常抑制作用来促进镇静作用。它们是GABA-A受体复合物的变构调节剂，具有一个独立于GABA位点的识别位点。当连接BZRA时，更多的氯离子可以进入细胞，以促进更大的抑制（镇静）作用。 （2）临床作用：随机安慰剂对照试验的荟萃分析表明，苯二氮䓬类药物可减少睡眠潜伏期和觉醒次数，同时改善睡眠持续时间和睡眠质量。与这些药物相关的典型变化包括睡眠开始持续时间减少约10分钟，总睡眠时间增加30-60分钟。 （3）用法用量：苯二氮䓬类药物为第二类精神药品，一般每张处方不得超过7日常用量。三唑仑成瘾性和遗忘发生率高，列为一类精神药品管理，每张处方不得超过3日常用量。 （4）代谢和相互作用：除了三唑仑，苯二氮䓬类药物都具有中等至非常长的半衰期，在某些情况下可能需要几天。应避免与强CYP3A4抑制剂联合使用。中度CYP3A4抑制剂慎用，因为有显著增加血药浓度的风险。特定的相互作用可以使用Lexicomp药物相互作用工具（Lexi-Interact）查询。 （5）不良反应：最常见的不良反应是嗜睡、困倦、头晕以及共济失调。由于增加了镇静、呼吸抑制、昏迷和死亡的风险，苯二氮䓬类药物有一个关于与阿片类药物合并使用的方框警告。快速或突然停药可能会产生戒断效应。已有罕见的严重过敏和过敏样反应的报道。 2、非苯并二氮䓬类安眠药（催眠药） 非苯二氮䓬类BZRA失眠药物有右佐匹克隆、扎莱普隆以及唑吡坦。在三种非苯并二氮杂䓬BZRAs及其各种制剂中，唑吡坦（即释片）通常是睡眠发作或睡眠维持的首选（美国）。对于耐受该药物但继续在半夜或凌晨醒来的患者，可改用唑吡坦缓释剂或右佐匹克隆。对于早晨宿醉持续存在，但对疗效满意的患者，可以改用半衰期最短的扎莱普隆。 （1）作用机制：作为BZRAs，非苯并二氮䓬类BZRAs通过增强GABA对GABA-A受体复合物的抑制作用来促进镇静作用。与苯二氮䓬类相比，非苯二氮䓬类BZRAs似乎对某些GABA-A亚单位亚型具有更高的选择性，这可能会限制副作用和治疗效果的范围（临床用药评价公众号：如较少的抗焦虑作用）。 （2）临床作用：随机安慰剂对照试验的荟萃分析表明，非苯二氮䓬类药物可减少睡眠潜伏期和觉醒次数，同时改善睡眠持续时间和睡眠质量。典型的效果包括：与安慰剂相比，睡眠开始时间减少了5-15分钟，总睡眠时间增加了30-60分钟，主观睡眠质量有中度到重度的改善。 （3）用法用量： 右佐匹克隆具有非苯并二氮䓬类药物中最长的半衰期（约6小时，老年人更长），可用于睡眠发作性或睡眠维持性失眠。起始剂量为每晚1毫克，年轻人最多3毫克，老年人最多2毫克。 扎莱普隆在非苯并二氮䓬类药物中半衰期最短，主要适用于睡眠发作性症状。由于半衰期非常短（大约1小时），正常睡眠期后宿醉嗜睡的可能性极小。通常的起始剂量是5毫克，最大剂量是20毫克。老年人的起始和最大剂量为5毫克。只要患者有至少4个小时的卧床时间，扎来普隆可以在半夜使用。 唑吡坦具有1.5-4.5小时的中间半衰期，适用于睡眠发作性失眠或睡眠维持性失眠。因为许多患者发现整个晚上都有足够的覆盖，所以通常从即释片开始，即使是那些有睡眠维持问题的患者。对于速释制剂效果不佳的患者，可以尝试使用缓释制剂。 即释唑吡坦制剂，女性的起始剂量为5毫克，男性为5-10毫克；年轻人可以使用更高的剂量（10毫克），但老年人的最大推荐剂量为5毫克。一种低剂量舌下含片（1.75-3.5毫克）上市供午夜使用（临床用药评价公众号：要求给药后至少有4小时睡眠时间，开车前至少有5小时睡眠时间）。唑吡坦缓释剂的起始剂量女性为6.25毫克，男性为6.25-12.5毫克。 （4）药物相互作用：非苯二氮䓬类BZRA半衰期比苯二氮䓬类安眠药短得多（三唑仑除外），时间从大约一小时到大约六小时不等。与苯二氮䓬类药物相比，较短的半衰期降低了他们引起日间镇静和损伤的风险。与强CYP3A抑制剂一起使用可能需要减少非苯二氮䓬类药物的剂量。特定的相互作用可以使用Lexicomp药物相互作用工具查询。 （5）不良反应：最常见的副作用是嗜睡、困倦和头晕。共济失调的风险也应该考虑。虽然建议慎用非苯二氮䓬类药物与阿片类药物合用，但在这方面没有方框警告（临床用药评价公众号：FDA 在2019年添加了一个关于罕见但严重的复杂睡眠相关行为风险的方框警告）。 右佐匹克隆、扎莱普隆以及唑吡坦禁忌用于服用这些失眠药物后出现复杂睡眠行为的患者。如果患者经历了复杂的睡眠行为，即使没有导致严重的伤害，也要停止服用失眠药物。临床用药评价公众号：复杂睡眠行为主要是指，患者在用药后，出现梦游，入睡时驾车或进食、打电话和性交，而且对这些行为的发生没有记忆。 3、双重食欲素受体拮抗剂 苏沃雷生、达利雷生、莱博雷生是双重食欲素受体拮抗剂（DORAs）。这三种药物均适用于以睡眠开始和/或睡眠维持困难为特征的失眠。 （1）作用机制：食欲素（Orexins）是一种调节唤醒、清醒和食欲的神经肽。食欲素受体有两种，分别为食欲素1型受体（OX1R）和食欲素2型受体（OX2R）。食欲素受体拮抗剂对两种食欲素受体（OX1R和OX2R）具有拮抗活性，从而通过减少觉醒驱动来促进睡眠。 （2）临床作用：苏沃雷生1个月和3个月时主观睡眠潜伏期减少约7分钟，1、3、12个月时主观睡眠质量改善（主观睡眠时间增加约18分钟）。 （3）用法用量： 莱博雷生（lemborexant）推荐起始剂量为临睡前5 mg，在计划唤醒时间之前至少有7个小时。根据临床反应和耐受性，剂量可提高至10 mg。 苏沃雷生（suvorexant）对成人和老年人的推荐起始剂量为睡前30分钟内10 mg，并且在计划醒来时间前至少剩余7小时。如果10 mg剂量耐受性良好，剂量可增加至最大20 mg。 达利雷生（daridorexant）的推荐剂量为睡前30分钟内服用25或50 mg，并且在计划的醒来时间之前至少有7个小时的可用时间。（临床用药评价公众号：根据安全性和疗效数据，50毫克是一个合适的初始剂量，似乎与25毫克同样安全，而且更有效）。 （4）相互作用：莱博雷生半衰期最长（临床用药评价公众号：17-19小时），其次是苏沃雷生（12小时）和达利雷生（8小时）。三种药物均不推荐与强CYP3A抑制剂合用。严重肝功能损害的患者应避免使用所有的DORAs。 （5）不良反应：最常见的副作用是嗜睡。一些患者可能会在睡前给药后的第二天早上出现剂量依赖性驾驶障碍。临床应用不引起滥用。 4、低剂量多塞平（多虑平） 多塞平以非常低的剂量（临床用药评价公众号：FDA批准3毫克、6毫克的多塞平片剂用于治疗失眠）被批准用于治疗成人睡眠维持性失眠。 （1）作用机制：多塞平是一种三环类抗抑郁药，在此类药物中具有独特的抗组胺活性，可增强睡眠维持。多塞平对突触后组胺H1受体具有非常高的选择性，它在突触后组胺受体中起组胺拮抗剂的作用，从而产生镇静作用。多塞平在非常低的剂量下，额外受体的活性有限。 （2）临床作用：根据低剂量对照试验，多塞平3 mg和6 mg剂量组的客观总睡眠时间分别延长了25分钟和30分钟。 （3）用法用量：处方指南建议成人的起始剂量为6 mg，老年人的起始剂量为3 mg，在睡前30分钟内服用，而不是在餐后3小时内服用。 （4）相互作用：多塞平消除半衰期8-12个小时。不应与单胺氧化酶抑制剂一起使用。 （5）不良反应：最常见的副作用是嗜睡/镇静、恶心、食欲下降等。多塞平作为一种三环类抗抑郁药，对于未经治疗的闭角型青光眼或严重尿潴留患者应避免使用。常规剂量临床应用不引起滥用。 5、雷美替胺 雷美替胺（ramelteon）作为褪黑激素受体激动剂在美国、日本被批准用于治疗失眠（临床用药评价公众号：欧洲未批准）。雷美替胺适用于以入睡困难为特征的失眠，不太可能改善睡眠维持。 （1）作用机制：雷美替胺是一种强效、高度选择性褪黑激素受体激动剂，通过选择性激动褪黑激素MT 1和MT 2受体发挥作用，对MT 1受体的亲和力、选择性和效力比褪黑激素大。 （2）临床作用：在随机试验中，短期使用雷美替胺与失眠患者睡眠开始时间的改善相关，但效果相对较小。 （3）用法用量：雷美替胺可在睡前30分钟内一次服用8毫克。应避免在高脂肪餐时或餐后立即服用。 （4）相互作用：雷美替胺消除半衰期约为1-2.6小时。雷美替胺不应与强效CYP1A2抑制剂（如氟伏沙明）合用，因可显著提高雷美替胺的血药浓度。严重肝功能损害的患者应避免使用本品。 |
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