十张美图窥探肿瘤微环境的内部世界

肿瘤医学 2023-07-15 22:57 发表于云南

人类和癌症的抗争持续了上千年，我们对癌症的认知也一步步变得清晰。从公元前2625年到2020年，在4000多年的历史长河中，我们对于癌症的认知正在不断革新。癌症在人体内所处的环境——肿瘤微环境，也逐渐成为研究和攻克癌症的重要方向。 

癌细胞的扩散就像随风飘扬的蒲公英，飘到哪，种子就到哪。癌细胞的种子随着血管在人体内四处游走，移动到适合自己生长发展的地方，便在扎下根来。 越来越多的人开始将目光投向癌症与人体微环境之间的联系——肿瘤微环境。

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肿瘤微环境概述

什么是肿瘤微环境呢？近些年来的研究为我们详细的描绘了其构成：

肿瘤微环境（Tumor microenvironment ，TME）是由肿瘤细胞、常驻和招募的宿主细胞（与癌症相关的基质细胞和免疫细胞）、以及相应细胞的分泌产物（如细胞因子和趋化因子）和细胞外基质（ECM）中的非细胞成分组成，同时也可能存在TME的代谢产物和特定的环境。如果把肿瘤比喻为一栋楼，那这栋楼所处的小区以及邻居就是肿瘤微环境。

微环境调控肿瘤复发转移[1]

在这里，肿瘤细胞扮演着恶徒的角色，不断的通过微环境来胁迫他人，获得自己发展所需的资源。癌症能够称霸武林一统天下，这有赖于很多小角色的支持，其中肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关，类似于“种子-土壤”关系，即由肿瘤周围微环境提供肿瘤生长的土壤。

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肿瘤微环境的内部世界

“肿瘤要生长，血管要优先”，人体内有着远比京杭大运河还要厉害无数倍的运输道路——血管和微血管。

微血管网

大部分在骨髓里的隐匿散播的肿瘤细胞会依赖着微血管而生。微血管是在组织中运输血液的最小的血管，它就像一个小壁龛，让那些静止的肿瘤细胞可以寻求庇护。当这些血管开始生长，就能刺激这些静止的肿瘤细胞发展成为侵袭性肿瘤。

这张共聚焦图片显示的是来自Balb/C小鼠的股骨髓的静止的肿瘤细胞（绿色）与微血管连接（层粘连蛋白抗体标记基底膜，核染灰色）。

肿瘤转移离开微血管网，内皮细胞进行装配并形成一个漂亮的微血管网，就是肿瘤细胞得以成就霸业所依赖的“网络”。

共聚焦显微镜图显示内皮细胞（红色）正在形成微血管网络。

淋巴结

肿瘤细胞可以从原发肿瘤中转移，通过多次血液循环而进入淋巴系统。大多时候，大多数的转移肿瘤通过淋巴管到达淋巴结。

单个的侵袭肿瘤细胞浸润在小鼠的淋巴结中。血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）和DNA（蓝色）。

淋巴结是许多肿瘤转移的第一站，淋巴结微环境给肿瘤细胞的迁移和增殖提供了肥沃的“土壤”。

低倍数的淋巴结图显示血管内皮细胞（红色），淋巴内皮细胞（绿色）和DNA(蓝色)

淋巴结无疑是身体的边疆守卫战士，过滤掉淋巴液、杂质、使得固有免疫和适应性免疫系统起作用。里面的许多淋巴细胞一如既往地尽职尽责，如白细胞在血液循环和淋巴循环中盯着入侵者如细菌和肿瘤细胞。

在小鼠淋巴结中，血管内皮细胞（红色），淋巴管内皮细胞（绿色），和DNA（蓝色）。

淋巴结的形状和所染的颜色就像是大陆和海洋吧？

淋巴结就像世界的边境，如果世界的边境被侵入或者摧毁了，那么地球也就危在旦夕，而类似的是，身体的边防（淋巴结）失守了，人就会生病，生命的安全就会受到威胁。

肿瘤微环境里的居民们

在不良的微环境中，内皮细胞促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移，而在稳定的微血管环境中，乳腺癌细胞却处于静止不增殖状态。

内皮细胞（红色），乳腺癌细胞（白色），增殖的肿瘤细胞（绿色）

乳腺癌细胞逃避免疫监控然后转移到大脑中，伪装成神经元。惊艳如梵高的星空。

共聚焦显微镜显示乳腺癌细胞（绿色）浸润在大脑的星形胶质细胞所构筑的温柔陷阱（微环境）里。

人体许多细胞都来源于骨髓，同时，骨髓还是许多实体肿瘤偏爱的地方。肿瘤转移细胞在骨髓微环境中为所欲为，并创造了肿瘤转移的生态圈。然而，对于肿瘤病人来说，这是灾难，肿瘤一旦转移到遥远的器官如骨髓，病人的预后就十分不乐观。

共聚焦显微镜显示的骨髓，像正在喷发的火山，内皮细胞（绿色），基底膜（红色），和DNA（灰色）。

如果说原发癌是杀死癌症病人的凶手，那么转移肿瘤就是主谋。

远离了原发癌，孤身上路的癌细胞却拥有强大的生命力，可以通过血液循环一路畅通无阻地到达遥远的器官并落地生根。这个概念源于1869年，当时Thomas Ashworth首次发现这些转移细胞的存在。循环肿瘤细胞（CTC）和散播的肿瘤细胞跟癌症的复发脱不了关系。

肿瘤细胞（绿色，Ki67增殖检测）浸润在骨髓中。

作为癌症研究的模型，作为人类健康献身的小老鼠现在有伴了！斑马鱼也开始投身于这一伟大事业。应用斑马鱼模型，能够在肿瘤生长的早期研究包括血管再生、肿瘤侵袭、转移扩散等的肿瘤微环境问题。

黑色素瘤细胞（绿色）在斑马鱼体内血管（红色）表面与其形成的牢固结构。

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文末小结

肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关。肿瘤微环境的血管生成是癌细胞走上扩张转移的必经之路，但是我们人体海中还有着坚实的护盾——免疫系统——保卫我们的健康。而免疫系统和癌症之间的战争，也是我们健康的重中之重。

参考资料

[1]Lanlan Hui , Ye Chen，et al,Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil. Cancer Letters 368 2015;7-13

来源：干细胞者说