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药闻、药案、药史  昨天（7月24日），美国生物制药公司Alnylam宣布已与罗氏制药达成战略协议，开发和商业化Alnylam用于治疗高血压的RNAi治疗药物Zilebesiran。新闻通稿里谈到，“该合作伙伴关系将促成一个大胆的发展计划，有望打破全球高血压治疗模式，同时推进Alnylam的P5x25战略。” Zilebesiran是何方大神？ 数日前（7月20日），《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项新药临床试验结果。即便还只是一期临床，这款来自Alnylam的降压新秀Zilebesiran还是立即引发了广泛关注，甚至被誉为“会深刻影响未来高血压管理和治疗”的“里程碑式发现”。  来源：NEJM 原因在于，人所共知——当前几乎所有的降压药1天要吃1-2次，但Alnylam研发出来的这款降压药，号称注射2次就可以管1年。 你就说神奇不神奇，牛逼不牛逼？ 根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。 Alnylam和罗氏将在美国共同商业化Zilebesiran，并平分利润。 一针管半年，什么原理？ 根据公开资料，Zilebesiran是一种基因干预治疗的小干扰RNA（siRNA）药物，只需皮下注射1针，半年打一次，就能明显的降低血压。 背后是什么原理呢？ 既往研究证实，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活是导致血压增高重要原因之一，与心脑血管事件发生密切相关。因此，抑制RAAS系统的激活对降压及器官保护具有重要的意义。ACEI（也叫血管紧张素转化酶抑制剂）和ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）以及ARNI（血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂）都是一类抑制RAAS的药物，在高血压和器官保护中起着重要的作用，但每天需要至少1次服用，一些依从性差的人觉得不方便，会停用这些降压药物，致使发生了心脑肾的损害。 针对这一问题，研究者们试图通过对血管紧张素原（血管紧张素是RAAS的唯一前体）的管理，来实现长时全程的的血压管理。Zilebesiran药物就是一种与N-乙酰半乳糖胺（N-GalNAc）配体共价结合的、经过多种化学修饰的siRNA（小干扰RNA），以皮下注射方式给药，Zilebesiran可以通过反义结合肝细胞内血管紧张素原mRNA而抑制其翻译，长期抑制肝细胞来源的血管紧张素原合成，从而实现长期稳定降压。 该论文报告的关键数据显示，在I期研究中，与安慰剂相比，Zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg Zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。 Zilebesiran也显示出可接受的安全性，最常见的治疗相关不良事件是轻微、短暂的注射部位反应，这些结果支持进一步的临床开发。 但行业专家同时提示：该药仅完成了一期临床实验，能发表在这么高级别的期刊上，说明了专家对它看好的态度。但任何新药都还需要经过二期、三期临床才能上市。该药物离正式上市还有较长的路要走。 降压药市场巨大 但新药寥寥 众所周知，高血压是最常见的心血管疾病之一，以动脉血压持续升高为主要表现，高血压的诊断标准为≧140/90mmHg，患者出现头痛头晕、胸闷乏力、心悸、神志不清、抽搐等症状，严重时甚至出现脑卒中、心肌梗死和肾衰竭，从而危及生命。 高血压市场有多大？ 目前，全世界有超过10亿人患有高血压。数据显示，2016年-2022年，仅我国的高血压患病人数就由2.97亿人提升至3.33亿人。近年来，我国高血压患者人数还在不断增加。 随着人们对高血压危害性、防治重要性认知水平的提高，我国高血压药物的市场也随之不断扩大。我国高血压用药行业市场规模在2021年已突破千亿元，达到1035亿元，同比增长8.26%。有数据预测，高血压用药行业市场规模将持续保持较高的增速，预计到2025年将达到1420亿元以上。 但与之相对应，近年来，国内抗高血压新药并不多，仅有日本武田的美阿沙坦钾片、默克的比索洛尔氨氯地平片和诺华的沙库巴曲缬沙坦等5.1类新药获批进口。国内高血压化药销售榜单仍由氨氯地平、左氨氯地平、硝苯地平等经典降压药主导。 面对国内寥寥无几的抗高血压新药市场，深圳信立泰药业围绕阿利沙坦酯，布局了多个新药/改良型新药。7月7日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信立泰1类新药沙库巴曲阿利沙坦钙片递交了上市申请并获得受理。相关资料显示，这是信立泰研发的一款血管紧张素II受体-脑啡肽酶双重抑制剂S086，拟申请适应症为治疗轻、中度原发性高血压。 此外，7月1日，四川科伦药业的丁酸氯维地平注射用脂肪乳以仿制3类报产获CDE受理。目前，该产品国内暂无企业获批，目前仅有科伦药业报产，有望拿下首仿。丁酸氯维地平由阿斯利康研发的一种二氢吡啶类钙通道阻滞剂，适用于在口服降压药不适用或无法取得满意疗效的情况下治疗高血压。 毋庸置疑，相对于西方发达国家在创新药方面不断取得的原创性突破性进展，我们必须正视差距，还有漫长的路要走。
【本文转载自上海证券报】 ·END·
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