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我司每1-2周就一个药物、疾病、靶点小专题进行专题研究，近期准备把前期研究的内容简化整理一下，做成科普内容，每周发一篇，发在 “建谊投资” 公众号上，也让公众受益。 高血压已成为现代人的主要慢性病之一，是导致心血管疾病的主要风险因子之一，全球有超12亿人患有高血压，给这部分人群的日常生活带来很大困扰。美国心脏学会对高血压的判断标准如下：SBP收缩压，DBP舒张压  高血压的形成机制：  肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是人体调节血压的重要的内分泌系统，由一系列激素及相应的酶所组成，在调节水、电解质平衡以及血容量、血管张力和血压方面具有重要作用。正常情况下，肾素、血管紧张素和醛固酮三者处于动态平衡之中，相互反馈和制约。病理情况下，RAAS 可成为高血压发生的重要机制。 肾素作为蛋白水解酶，主要由肾近球细胞合成和排泌，可水解血中的 a2 球蛋白即血管紧张素原，使其成为 10 肽的且无生理活性的血管紧张素I，在血管紧张素转换酶(angiotensi converting enzyme，ACE)的作用下，转化成 8 肽的血管紧张素 II(angiotensin II, Ang II)，Ang II 是已知最强的缩血管活性物质之一，血管紧张素作用于血管平滑肌，可使全身微动脉收缩，动脉血压升高，并促进肾上腺球状带分泌具有潴留水钠、增加血容量作用的醛固酮，收缩血管，使血压升高。 常用药物分类及缺陷： 目前市场面的高血压药物在不同环节作用于 RAAS循环系统，使血压恢复至正常水平，但是由于药物服用频次高导致药物依从性偏低、夜间降压效果有限等问题，只有不到 20%的患者能够有效控制血压，常用药物及组合有以下几种： 1 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)  卡托普利(开博通)、苯那普利(洛汀新)、培哚普利(雅施达)、福辛普利(蒙诺)等。副作用：首剂低血压，特别是口服吸收快、生物利用度高的ACEI；咳嗽；血管神经性水肿；高学钾与低血糖。禁用于肾动脉狭窄患者。 2 血管紧张素 II 受体拮抗剂(AT1RB) 氯沙坦(科素亚)、缬沙坦(代文)、厄贝沙坦和替米沙坦等。禁用于肾动脉狭窄患者。 3 钙离子拮抗剂(CCB) 如拜心同(硝苯地平控释片)、氨氯地平(洛活喜)、非洛地平(波依定)、尼群地平等。硝苯地平主要是短效降压药，吃一片维持时间在 8 小时内。氨氯地平主要是长效降压药，吃一片维持时间在 24 小时左右。副作用：心悸、头晕头痛、身体水肿和体位性低血压等。 4 β-受体阻滞剂 代表药物有心得安(普萘洛尔)、倍他乐克(美托洛尔)、比索洛尔等。其中，心得安属于非选择性 β 受体阻滞剂，而美托洛尔、比索洛尔属于选择性 β1 受体阻滞剂。普萘洛尔降压作用缓慢，口服后2-3周才开始降压。对伴有心排出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压病人效果较好， 伴有冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤的高血压患者尤为适用。突出优点是很少发生直立性低血压。与利尿药或血管扩张药合用可增强疗效。心衰、支气管哮喘病人禁用。 5 利尿剂 双氢克尿噻(氢氯噻嗪)、速尿(呋噻米)、氨体舒通(螺内酯)、寿比山(吲达帕胺)等。氢氯噻嗪副作用：水、电解质紊乱，如低血钾、 低血钠、低血镁、低氯性碱血症等，合用保钾利尿药可防治;高尿酸血症；高血糖。螺内酯是保钾利尿药，副作用是高钾血症。 6 α-受体阻滞剂 此类药物通过阻滞血管平滑肌的 α 受体，使外周血管舒张从而有效地降低血压，其代表药物是派唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪等。副作用：首次使用哌唑嗪可发生“首剂现象”，多见于用药 90 min 内，致严重的体位性低血压、晕厥、心悸等，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生。 7 内皮素受体拮抗剂 可分为两种类型：受体选择性药物(如安立生坦)和受体非选择性药物(如波生坦、马西替坦和 Aprocitentan)。ET 受体拮抗剂已用于治疗肺动脉高压，其在顽固性高血压、慢性肾病患者中也有一定治疗效果。波生坦作为第一个双重 ETA/ETB 受体拮抗剂，降低中度原发性高血压的舒张压优于安慰剂，因其安全性和耐受性（如液体潴留、肝损伤等）限制其在高血压患者中的降压治疗应用。Aprocitentan 是一种新型双重 ET 受体 拮抗剂，目前已用于治疗难治性高血压患者的 III 期临床研究。 组合用药的搭配方式 欧洲高血压协会提供了一个联合治疗的药物搭配图，联合用药的原则：同类药不能联合使用；沙坦类和普利类不能联合使用；疗效接近的两类药不建议联合使用。下图绿色实线是推荐联合用药的组合：  -利尿剂+沙坦类 -利尿剂+普利类 -利尿剂+钙拮抗剂 -钙拮抗剂+普利类 -沙坦类 + 钙拮抗剂 -钙拮抗剂+β 受体阻断剂 以上是两药联合，如果血压控制仍不达标，还可以三药联合使用，尤其是沙坦类+钙拮抗剂+利尿剂三药联合，常见的高血压基本上都能很好控制。 最新RNAi疗法 以上药物存在服用频次高、降压效果不理想的情况，Alnylam 在研的一款靶向肝脏表达血管紧张素原mRNA 的RNAi疗法（已更名为zilebesiran），在上游减少血浆中血管紧张素原水平，临床结果已展现出很好的降压效果。血管紧张素原基本在肝脏合成，通过降低肝脏中血管紧张素原的生成进而降低血压， zilebesiran具备以下优势： -AGT是第一个发现的和高血压相关的基因，抑制 RAAS 活性治疗高血压已证实是有效途径。 -有明确的临床试验生物标志物。 -靶向肝脏，提高对肾脏安全性。 -高效、持久且稳定降低血压，极大减少给药频率，提高用药依从性，可达每 6 个月给药。 2023年7月Alnylam在NEJM上发表Zilebesiran的一期临床数据，耐受性良好，5%以上患者报告的不良事件为头痛、注射部位反应和上呼吸道感染；这些事件大多为轻度或中度。  接受一次剂量为100 mg以上的Zilebesiran治疗的患者在12周里血清中的AGT水平下降90%以上。在接受剂量为800 mg的Zilebesiran治疗的患者中，在第12周时血清中AGT水平降低96-98%。 而且，随着AGT水平的下降，患者的血压也同时出现下降。在接受剂量为200 mg以上剂量治疗的患者中，治疗后8周时平均收缩压（SBP）降低超过10 mm Hg。在接受剂量为800 mg的 Zilebesiran 治疗的患者群中，治疗后8周时平均SBP降低16.8mm Hg（对照组平均SBP升高1.1 mm Hg），舒张压降低9 mm Hg。疗效持续到接受治疗后24周，其持久性支持每半年一次的用药方式。 参考文献： 1, Qiannan Gao , Li Xu , Jun Cai .2021 New drug targets for hypertension: A literature review . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease. https://linkinghub./retrieve/pii/S0925443920303859 2, Lokesh Kumar Bhatt1 & Ishant Selokar1 & Dezaree Raut et al. 2021 Novel Targets for Hypertension Drug Discovery. Hypertension And Emergency Medicine. https:///10.1007/s11906-021-01137-6 3, Akshay S. Desai, M.D., M.P.H., David J. Webb, M.D., D.Sc., Jorg Taubel, M.D.et al.2023. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. NEJM. http://www-nejm-org-443.webvpn.bjmu./doi/full/10.1056/NEJMoa2208391 下期｜预告 第10期 哮喘致病机制及药物研发 本文仅作知识交流，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 著作权归作者所有。商业转载请联系作者获得授权，非商业转载请注明出处。 风险提示：本文所提到的观点仅代表个人的意见，所涉及标的不作推荐，据此买卖，风险自负。 |
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