 最近，FDA已授予IVS-3001(一种嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法)快速通道认证(FTD)，用于治疗肾细胞癌(RCC)患者。这一批准进一步证实了CAR t细胞疗法在彻底改变实体瘤患者癌症治疗方面的潜力。尽管与以往的t细胞免疫疗法相比，CAR-T细胞疗法显示出了良好的前景和临床益处，但需要进一步研究来克服不利的生理环境和障碍，如缺乏特异性分子靶点、CAR-T细胞耗竭、不良的肿瘤微环境和肿瘤内外毒性。正在考虑几种方法，并正在进行研究以克服这些问题。在本文中，我们提供了CAR-T细胞治疗肾癌的基本原理和初步结果，并讨论了新兴的新策略和未来的方向。  肾细胞癌的临床治疗困境 超过90%的肾脏相关恶性肿瘤以肾细胞癌(RCC)为代表。尽管干扰素和白细胞介素-2 (IL -2)等细胞因子疗法以及酪氨酸激酶抑制剂(tki)、血管内皮生长因子(VEGF)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂等靶向分子疗法在转移性肿瘤治疗中显示出了潜力，但原发性或获得性肿瘤耐药限制了这些选择的有效治疗。 免疫治疗领域的临床进展使得晚期肾癌的治疗药物获得批准。在转移性肾癌(mRCC)治疗中，与tki相比，纳武利尤单抗、纳武利尤单抗+伊匹单抗、阿维鲁单抗+阿昔替尼和帕博利珠单抗+阿昔替尼在生存期和缓解率方面显示出优。然而，治疗结果呈现多样化，从肿瘤的完全缓解(CR)到难治性全身转移。影像学CR罕见，接受免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的患者仅可达到3% ~ 9%的CR。
CAR-T疗法与肾细胞癌 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors, car)的发现为免疫治疗带来了突破性进展。在血液系统恶性肿瘤中显示出的良好结果使包括肾癌在内的实体瘤成为免疫治疗的焦点。已知由细胞因子制剂和ICIs施加的抗肿瘤机制是由肿瘤反应性T细胞产生的免疫应答。晚期肾癌的免疫治疗模式融入这一临床领域，鼓励了各种抗原靶向T细胞介导治疗方案的研究和开发，这些方案可以增强抗肿瘤特性，同时限制不良事件。 CAR-T细胞的结构和治疗平台概述 CAR-T细胞经过基因工程改造和修饰，在其细胞膜上明确表达抗原特异性、非主要组织相容性复合体(MHC)限制性受体。scFV和细胞外铰链区组成了细胞外靶点结合域。该结构域与肿瘤抗原结合，细胞内信号结构域在体外被重组为重组质粒。表达car的T细胞通过转染技术将重组质粒重新导入宿主的T细胞中。因此，新形成的CAR-T细胞在体外进行扩增和筛选，然后回输。 CAR-T疗法有何优势？ 与之前过继性细胞治疗的分子结构如TCR和肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)相比，CAR-T细胞在免疫治疗方面有几个更有益的特性。由于其表面抗原相互作用，CAR-T细胞的免疫活性不受mhc限制。对于对TCR或TIL耐药的MHC表达低的癌症，这种癌症可对CAR-T细胞疗产生应答，而这一分子特征在治疗中是必不可少的。大多数tcr的抗原亲和力较低，这可能会诱发脱靶毒性，而CAR-T细胞的这些不良事件发生率较低。CAR-T细胞具有T细胞的抗原结合活性和溶解特性，使其成为免疫治的有利手段。
自体CAR - t细胞疗法：IVS-3001 自体CAR - t细胞疗法IVS-3001是一种前沿的免疫疗法，旨在靶向和杀伤携带hla - g的细胞。肿瘤特异性抗原HLA-G通常只在妊娠期间表达，并保护胎儿免受母亲免疫系统的影响。然而，在癌症中，肿瘤可以利用HLA-G，通过创造保护性微环境，逃避免疫系统，促进肿瘤生长。 IVS-3001旨在靶向这一机制，以恢复机体的自然防御，有效对抗癌症，并涵盖了癌症表达的主要免疫抑制性HLA-G亚型。该产品目前处于临床前后期开发阶段。在体内，IVS-3001已证明其能够迁移到肿瘤部位并破坏携带hla - g的细胞，并且在临床前模型中，抗hla - g CAR T细胞显示几乎完全没有肿瘤生长。 在计划的研究中，IVS-3001可用于117例患者，其中24例在1期剂量递增部分治疗，93例在2a期研究中本研究纳入的患者将是经组织学或病理学证实的局部晚期不可切除或转移性hla - g阳性的特定恶性实体瘤患者，这些患者对标准治疗失败或不耐受，这些标准治疗已知给治疗医师带来临床获益，疾病可测量，预期寿命为+ 12周，ECOG体能状态为0或1，有足够的静脉通路进行分离，并有足够的器官功能。 正在进行的肾细胞癌主要试验 一项2期、两组、开放标签的剂量递增和剂量扩展临床试验正在复发性或难治性ⅳ期mRCC患者中评估输注自体CAR-T细胞CCT 301-38或CCT 301-59的安全性、耐受性和疗。本研究旨在评估具有不同分子靶点的两种CAR-T细胞的有效性在CAR-T细胞制备过程中，患者将接受预处理方案，之后接受一个周期的CCT301-48或CCT301-59静脉给药。3 + 3剂量递增模型将评估该免疫治疗模块的可行性。 一项I/II期非随机试验评估了在mRCC患者中加入抗vegf受体2基因修饰的逆转录病毒的安全性和有效。参与者接受了非清髓性淋巴细胞清除方案，以及CAR基因转导的CD8和外周血单个核细胞与醛地白素的联合治疗。队列1包括转移性黑色素瘤和肾癌患者，队列2代表其他转移性肿瘤患者。在结果显示无OR后，本研究终止。 另一项I/II期临床试验正在评估CAR-T细胞基因转移。使用抗hcd70 CAR-T细胞和大剂量IL-2联合治疗方案转导外周血淋巴细胞。CD70在肾透明细胞癌、乳头状和肉瘤样肾细胞肿瘤中高表达。此外，研究表明，CD70高表达的肾癌肿瘤与生存率下降相关，为CD70作为肾癌免疫治疗的靶点提供了理论依据。研究的主要目的是抗hcd 70 CAR-T细胞的安全性及其治疗获。 一项1 / 2期、单组、开放标签试验(NCT03638206)正在使用靶向酪氨酸蛋白激酶MET (c-MET)的工程化CAR载体检测T细胞。参与者将接受环磷酰胺或氟达拉滨治疗，并接受CAR- t细胞治疗，CAR- t细胞含有特异性靶向RCC中表达的c-MET的经过修饰的CAR载体。主要结局是不良事件的数量。 最近，美国食品药品管理局(Food and Drug Administration)批准了ⅰ期TRAVERSE试验(NCT04696731)的快速通道认证。本研究在既往接受过淋巴细胞清除疗法(包括氟达拉滨、环磷酰胺和ALLO-647)的晚期或转移性肾癌患者中评估了ALLO-316的安全性、疗效和细胞动力学。
 肾细胞癌靶向car-t细胞免疫疗 的未来方向 单细胞技术 对于肿瘤成分的广泛细胞知识对于有效的免疫治疗是必不可少。单细胞技术的进步提供了通过个别识别构成肿瘤的细胞来绕过和纳入肿瘤内异质性的选择。一项研究通过对单细胞RNA (scRNA)进行测序来阐明RCC肿瘤异质性与肺转移的关系。激活药物靶点通路后，肿瘤细胞在原发灶和远处转移灶之间存在变异性。这些发现显示了单RNA测序在发现新的生物标志物和确定肾癌细胞成分方面的潜力。此外，利用这些scrna测序结果，预测肾细胞癌的药物激活途径和应答是可能的。 过继性t细胞疗法 过继性t细胞治疗的优点是在接受治疗的患者中产生大量的抗肿瘤效应t细胞和良好的应答率。然而，接受CAR-T细胞治疗的肾癌患者不良事件的发生强调了谨慎的患者筛选和靶点选择。靶向纽约食管鳞状细胞癌1、MAGE-A4癌-睾丸抗原和人乳头瘤病毒蛋白的TCR工程t细胞疗法治疗各种实体肿瘤的试验结果表明，CAR载体和肿瘤抗原特异性TCR有进一步的进。确定一种能特异性靶向肾细胞癌的肿瘤抗原是至关重要的。重点是与持久获益和显著肿瘤消退相关的抗原靶点。然而，为特定的TCR序列鉴定有效的抗原是一项挑战 成像研究 作为一种增强手段，影像学检查可以按时间顺序提供治疗的空间信息或图像。这些新方法的优点是无创，并且可以在不同的时间点进行评估。由于输入患者体内的CAR-T细胞数量有限，因此需要体内检测技术来了解其疗效和药效学。 目前，放射性核素报告基因细胞显像已应用于CAR-T细胞领。与直接放射性同位素标记法相比，这种方法的优点是无背景或非特异性放射性，不中断CAR-T细胞的功能(包括扩增和吞噬)，并提供细胞的位置或数量及其功能状态的信息。作为免疫疗法的增强方法，在回输之前构建CAR-T细胞的工程报告基因将使医师能够追踪CAR-T细胞的药代动力学。 结论与未来展望 肾癌的疾病谱包括多种分子改变。随着免疫治疗的进步，可选择的治疗方案不断扩大，并显著改善了患者的生存。CAR-T疗法的潜在治疗益处鼓励研究将其作为晚期肾癌患者的一种治疗选择。我们需要开发生物标志物来更好地分层和选择能够从治疗中获益并克服耐药的肾癌患者。由于CAR-T细胞治疗存在靶内/非肿瘤毒性，因此在应用CAR-T细胞治疗肾癌时需要谨慎。然而，随着这些挑战的不断努力和突破，CAR-T细胞免疫疗法在未来的肾癌治疗中具有巨大的潜力。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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